Лечение пациентов с атеросклеротическим заболеванием с помощью паклитаксела, ассоциированного с ЛПНП-подобными наночастицами (PAC-MAN)

Атеросклероз является опасным для жизни состоянием, поскольку сердечно-сосудистые заболевания являются причиной 31% всей смертности в мире.

Воспаление играет чрезвычайно важную роль в патофизиологии атеросклероза. Использование воспалительных биомаркеров для прогнозирования риска, мониторинга лечения и выбора терапии показало значительный потенциал для клинического применения. Многие исследования по первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний показали, что люди с более низким уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) имеют лучшие клинические результаты, чем люди с более высоким уровнем. Потенциальная польза противовоспалительной терапии при атеросклерозе ранее была продемонстрирована в исследованиях у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит (АР); при системной красной волчанке; при псориазе и воспалительных заболеваниях кишечника у этих пациентов распространение воспалительного каскада приводит к преждевременному образованию атеросклеротических бляшек. Сердечно-сосудистая смертность является причиной смерти 40-50% больных АР. Лечение системных заболеваний ингибиторами ФНО-а связано с уменьшением частоты сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АР и псориазом.

В этих условиях использование неинвазивных методов лечения для уменьшения размера поражения и воспаления имеет важное значение для предотвращения последующих сердечно-сосудистых событий.

Наиболее сильнодействующими антипролиферативными препаратами, доступными в настоящее время, являются химиотерапевтические агенты, используемые для лечения рака. Однако системное применение этих препаратов в высоких дозах для лечения атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний маловероятно из-за их значительной, часто опасной для жизни токсичности. Тем не менее, токсичность таких агентов может быть значительно снижена за счет использования оптимизированных систем доставки лекарств. В первом исследовании, проведенном на пациентах с острым лейкозом, Maranhão et al. сообщили о потенциале богатых холестерином небелковых наночастиц (LDE) в качестве агента, нацеленного на лекарство. Частицы ЛДЭ имеют липидный состав и структуру, которые напоминают липопротеины низкой плотности (ЛПНП), и их можно вводить непосредственно в кровоток. Когда частицы ЛДЭ вступают в контакт с плазмой, частицы приобретают обменные аполипопротеины из нативных липопротеинов, такие как аполипопротеин (апо) Е, который связывает частицы с рецепторами ЛПНП. В опухолевых клетках рецепторы липопротеинов сверхэкспрессированы, так что поглощение нативных ЛПНП и частиц ЛДЭ повышено по сравнению с нормальными тканями. В аортах кроликов, которых кормили холестерином, поглощение частиц ЛДЭ повышено по сравнению с нормальными аортами, а кроличьи сердца поглощают наноэмульсию в четыре раза больше, чем нативные сердца.

Лечение LDE-паклитакселом кроликов, у которых развился атеросклероз из-за высокого потребления холестерина, привело к уменьшению размера поражения на 65%. У кроликов, перенесших гетеротопическую трансплантацию сердца, лечение LDE-паклитакселом заметно уменьшало повреждение сердечного трансплантата, предотвращая деструкцию коронарных сосудов и инвазию макрофагов в миокард.

В пилотном исследовании Maranhão et al. показали, что лечение высокими дозами LDE-паклитаксела имеет достаточно низкую токсичность, чтобы его можно было использовать у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и среднее уменьшение объема аортальной бляшки на 18% у четырех из восьми участников, что является многообещающим открытием. Этот результат был особенно примечательным, учитывая короткий 18-недельный период лечения и тот факт, что ни у одного из пациентов контрольной группы не наблюдалось уменьшения зубного налета. Напротив, у нелеченных контрольных пациентов наблюдалось статистически значимое прогрессирование заболевания.

Целью данного исследования является изучение того, продемонстрировали ли пациенты с атеросклеротическим заболеванием аорты и коронарных артерий хорошую переносимость лечения LDE-паклитакселом и может ли этот препарат добиться уменьшения объема и характеристик бляшек с помощью коронарной и аортальной КТ-ангиографии.