Ateroskleroottista sairautta sairastavien potilaiden hoito LDL:n kaltaisiin nanopartikkeleihin liittyvällä paklitakselilla (PAC-MAN)

Ateroskleroosi on hengenvaarallinen tila, niin kauan kuin sydän- ja verisuonisairaudet aiheuttavat 31 % kaikesta maailmanlaajuisesta kuolleisuudesta.

Tulehdus on erittäin tärkeä ateroskleroosin patofysiologiassa. Tulehduksellisten biomarkkerien käyttö riskien ennustamiseen, hoitojen seurantaan ja ohjaamiseen on osoittanut merkittävää potentiaalia kliiniseen soveltumiseen. Monet tutkimukset sydän- ja verisuonitautien primaarisessa ja sekundaarisessa ehkäisyssä osoittivat, että henkilöillä, joilla on alhaisempi korkean herkkä C-reaktiivinen proteiini (hsCRP), on parempia kliinisiä tuloksia kuin niillä, joilla on korkeampi taso. Tulehdusta ehkäisevän hoidon mahdollinen hyöty ateroskleroosissa on aiemmin osoitettu tutkimuksissa potilailla, joilla on kroonisia tulehdussairauksia, kuten nivelreuma (AR); systeemisessä lupus erythematosuksessa; psoriasiksessa ja tulehduksellisessa suolistosairaudessa näissä potilaissa tulehduskaskadin leviäminen johtaa ennenaikaiseen ateroskleroottisen plakin muodostumiseen. Kardiovaskulaarinen kuolleisuus on kuolinsyy 40–50 %:lla AR-potilaista. Systeemisten sairauksien hoito TNF-a-estäjillä on yhdistetty sydän- ja verisuonitapahtumien vähenemiseen potilailla, joilla on AR ja psoriaasi.

Tässä tilanteessa ei-invasiivisten hoitojen käyttö leesion koon ja tulehduksen vähentämiseksi on välttämätöntä myöhempien kardiovaskulaaristen tapahtumien ehkäisemiseksi.

Tehokkaimpia tällä hetkellä saatavilla olevia antiproliferatiivisia lääkkeitä ovat syövän hoidossa käytettävät kemoterapeuttiset aineet. Näiden lääkkeiden systeeminen käyttö suurina annoksina ateroskleroottisten sydän- ja verisuonitautien hoitoon on kuitenkin epätodennäköistä niiden merkittävän, usein hengenvaarallisen toksisuuden vuoksi. Siitä huolimatta tällaisten aineiden toksisuutta voidaan vähentää voimakkaasti käyttämällä optimoituja lääkkeenantojärjestelmiä. Maranhão et al. raportoivat runsaasti kolesterolia sisältävän ei-proteiininanohiukkasen (LDE) potentiaalista lääkkeen kohdentamiseen. LDE-hiukkasten lipidikoostumukset ja -rakenteet muistuttavat matalatiheyksistä lipoproteiinia (LDL) ja ne voidaan ruiskuttaa suoraan verenkiertoon. Kun LDE-partikkelit joutuvat kosketuksiin plasman kanssa, hiukkaset hankkivat natiivilipoproteiineista vaihdettavia apolipoproteiineja, kuten apolipoproteiini (apo) E, joka sitoo hiukkaset LDL-reseptoreihin. Neoplastisissa soluissa lipoproteiinireseptorit yli-ilmentyvät, jolloin natiivin LDL:n ja LDE-partikkelien otto lisääntyy verrattuna normaaleihin kudoksiin. Kolesterolilla ruokittujen kanien aortoissa LDE-partikkelien otto on lisääntynyt verrattuna normaaleihin aortoihin, ja kaniinin siirretyissä sydämissä nanoemulsiota on neljä kertaa suurempi kuin natiivisydämissä.

LDE-paklitakselihoito kaneissa, jotka indusoitiin osoittamaan ateroskleroosia korkean kolesterolin saannin kautta, johti 65 %:n pienenemiseen leesion kokoon. Kaneissa, joille tehtiin heterotooppinen sydämensiirto, LDE-paklitakselihoito vähensi merkittävästi sydänsiirteen vaurioita estämällä sepelvaltimoiden tuhoutumisen ja makrofagien tunkeutumisen sydänlihakseen.

Pilottitutkimuksessa Maranhão ym. osoittivat, että suuriannoksisella LDE-paklitakselihoidolla oli riittävän alhainen toksisuus, jotta sitä voitaisiin käyttää sydän- ja verisuonisairauksia sairastavilla potilailla, ja aortan plakin tilavuus pieneni keskimäärin 18 % neljällä kahdeksasta osallistujasta. on lupaava löytö. Tämä tulos oli erityisen huomionarvoinen ottaen huomioon lyhyen 18 viikon hoitojakson ja kun otetaan huomioon, että plakin vähenemistä ei tapahtunut millään kontrolliryhmän potilaalla. Sitä vastoin tilastollisesti merkitsevää sairauden etenemistä havaittiin hoitamattomilla kontrollipotilailla.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia, olivatko aortan ja sepelvaltimon ateroskleroottista sairautta sairastavat potilaat siedettävä hyvin LDE-paklitakselihoitoa ja voisiko tämä formulaatio vähentää plakin tilavuutta ja ominaisuuksia sepelvaltimon ja aortan CT-angiografialla.