老化した腸のマイクロバイオームと、その人間の腸の健康と認知への影響。 (MOTION)

人間は、相互に有益な関係を確立するために、植民地化する微生物の集団とそのゲノムと共進化してきました。 腸内微生物叢は、人間の常在微生物の最大の集団を表し、非常に多様であり、消化と病原体保護に不可欠な役割を果たしています。 感染症や薬物などに反応した腸内細菌集団の乱れ (dysbiosis または dysbacteriosis) は、肥満、がん、炎症性腸疾患 (IBD) などのさまざまな慢性疾患のリスク増加と関連しています。

高齢者では、基本的な炎症誘発性状態 (いわゆる「炎症」) を含む一連の複雑で特徴的な臨床的変化が、加齢に伴う疾患に対する感受性を高め、健康寿命を縮める高齢者の腸内微生物と直接相互作用する可能性があります。 高齢者を対象とした研究では、腸内微生物叢の構造と機能的属性がライフスタイルと相関していることが示されています (例: 食事と居住地）および行動（例： 薬）、および炎症の基礎レベル。 腸内微生物叢と、高齢者を悩ませているさまざまな臨床的問題との間には関連性が存在します。これには、身体的虚弱、クロストリジウム・ディフィシル大腸炎、外陰膣萎縮、結腸直腸癌、およびアテローム性動脈硬化症が含まれます。 ただし、これらのリンクは主に関連性があり、因果関係の証拠はほとんどありません。

腸内微生物叢は、その宿主と相利共生関係を確立し、恒常性の維持に貢献しています。 その構成は、多数のホストによって影響を受け、変更される可能性があります (例: ゲノム、年齢)、環境 (e.g. 食事、医薬品、感染症など)、ライフスタイルおよび行動要因 (例: 旅行、生息地）。 マイクロバイオームの構造および/または機能の変化 (dysbiosis) は、バリア上皮細胞への損傷または感染を引き起こす可能性があり、微生物および微生物産物が侵害されたバリアを通過し、その下にある組織および免疫細胞へのアクセスを可能にし、免疫につながります。活性化および（慢性）炎症。

年齢は認知機能障害の発症の主要な危険因子であり、加齢に関連する最も一般的な障害の 1 つである認知症があります。 認知症は世界中で推定 4,700 万人が罹患しており、2050 年までに 1 億 3,100 万人以上が罹患すると予測されています。 認知機能は年齢とともに低下し、日常の比較的軽微な行動ミスから、主観的認知機能の低下、軽度認知障害 (MCI) を経て、場合によっては重度または軽度の神経認知障害/認知症に至る. MCI 患者の最大 50% が 5 年以内に認知症を発症すると予測されています。

認知症を予防するための新しい治療法の開発は、予測バイオマーカーの欠如によって妨げられています。 腸内微生物叢は、内因性能力の漸進的な低下の潜在的なマーカーであり、これは個人が老齢期だけでなく、生涯を通じて引き出すことができるすべての身体的および精神的属性の複合体です. 腸内微生物叢の年齢に関連した変化の証拠は、人口ベースの研究から得られます。最大かつ最も包括的な研究の 1 つは ELDERMET でした。これは、アイルランドのコミュニティまたは介護施設に住む高齢者の糞便微生物叢を調べた研究です。 その結果、高齢者の腸内マイクロバイオームの組成が若い人と比べて異なることが明らかになり、これらの違いが高齢者の健康状態の悪化と関連していることが明らかになりました (例: 歯並びの悪さ、嚥下障害、唾液分泌の減少、身体活動の低下、便秘など）。

ただし、単一の時点で採取されたサンプルからのデータに依存する場合、この研究は何が起こっているかの「スナップショット」のみを提供し、さまざまな個人または参加者のグループにおける経時的な腸内微生物叢の変化のダイナミクスまたは安定性に関する洞察はほとんどありません。 . また、指摘された変化が不健康な老化の原因なのか結果なのかを判断することも不可能です。 さらに、この研究には、加齢に伴う主要な合併症であるメンタルヘルスと認知機能の評価が含まれていませんでした。 老化の間に腸内微生物叢内の構造変化が起こるという事実は、さまざまな研究で一貫した発見です。 しかし、指摘された変化の規模と性質は、研究間で、また同じ研究内の個人間でも大きく異なります。 老化中の腸内細菌叢の連続的（シリアル）サンプリングによるより大規模な縦断的研究は、加齢中に腸内細菌叢がどのように変化するか、そしてそれが老年期の健康の低下および/または神経変性の発症に寄与する要因であるかどうかのより明確な図を提供します.障害と認知症。

神経変性疾患患者の腸内細菌叢の潜在的な病原性変化 (dysbiosis) との関連性は、主にアルツハイマー病 (AD) またはパーキンソン病 (PD) 患者の観察研究、および動物 (げっ歯類) モデルから得られたものです。 認知症患者の糞便マイクロバイオームの分析により、PD では Prevotellaceae および Enterobacteriaceae 種の有病率が増加し、AD 患者では Clostridia、Bacteroides、および Verrucomicrobia 種の有病率が増加していることが確認されました。 健常者と比べて。 さらに、多くの PD および AD 患者は、神経学的症状が現れる前に、過敏性腸症候群を含む腸の症状を報告しています。 さらに、腸内病原体を根絶するための抗生物質治療 (例: H. pylori) は、L-ドーパ作用を改善し、PD 患者の臨床症状を軽減することができます。 おそらく、腸内微生物と神経変性疾患との間の因果関係に関する最も説得力のある証拠は、PD 患者の糞便マイクロバイオームが PD 感受性マウスに移されると、症状の発現が加速し、マウスは糞便を投与された対照マウスよりも大きな運動機能障害に苦しむという発見から得られます。健康な人のマイクロバイオーム。 まとめると、これらの発見は神経変性疾患の病因に腸内微生物叢が関係していることを示していますが、これまでに実施された研究では、どの種の細菌 (または腸内微生物叢の他のメンバー; ウイルス、古細菌、真菌、原生動物) が非常に重要であるかを特定できていません。メンタルヘルスや認知症の発症において、老化の間に重要な種の個体数や機能に変化が生じるのはいつか、これらの重要な種が脳のシグナル伝達、神経炎症、病理学にどのように影響するかが確立されると?

サブグループ 1 - 結腸組織生検 (n= 少なくとも 90)。 腸壁の内層と特異的かつ密接に関連している微生物集団は、宿主細胞と腸細胞に影響を与えるのに理想的な位置にありますが、便サンプルでは過小評価されているか、存在しない可能性があります。 このため、結腸組織サンプルは、1) 宿主と最も密接に接触している微生物を完全に特定するために重要です。2) 組織内の細胞がこれらの微生物とその生成物にどのように応答し、反応するかを特定して分析します。

ルーチン ケアの結腸内視鏡検査中に大腸から生検を研究するために、それぞれ 3 mm の立方体を測定する 6 ～ 8 個のピンチ生検が採取されます (これらは、ルーチン ケアの生検に加えて採取されます)。 研究生検は、結腸の粘膜内層に直接付着しているマイクロバイオームを調べるために行われます。

サブグループ 2 - 脳 MRI スキャン (コホート 3 から n=30)。 スキャンは、以前の訪問で収集された認知および行動データが神経解剖学的変化に関連していることを可能にするために実行されます。 60 分間のスキャンで、構造配列と機能配列の両方がキャプチャされます。 構造シーケンスは、参加者の灰白質と白質の完全性の測定を可能にしますが、機能シーケンスは脳の接続と灌流の変化の測定を可能にします。 内側側頭構造は低リスクの参加者では無傷ですが、中リスクグループの参加者はすでに微妙な構造的および機能的変化を示している可能性があるという仮説を立てています。

老化と認知症の発症のバイオマーカーとしての可能性を秘めた別のスクリーニング検査は、網膜形態計測です。 網膜は、網膜中枢神経系の唯一の部分であり、直接視覚化することができます。 光コヒーレンストモグラフィー (OCT) は、網膜の 3 次元断面画像を生成できる迅速で非侵襲的な画像処理ツールであり、個々の網膜成分の厚さを正確かつ正確に測定できます。 網膜神経線維層 (RNFL) は網膜の最も内側の層であり、網膜神経節細胞の軸索で構成されています。網膜神経節細胞の軸索は、外側の神経網膜を、シナプス接続が視覚野につながる背側外側膝状核に結び付けます。 40 歳から 69 歳までの個人を対象としたごく最近の多施設研究では、OCT イメージングにより、神経変性疾患のない個人では、RNFL が薄いほど認知機能が低下することが明らかになりました。また、その後の認知機能低下の可能性が高いこととも関連していました。 これは、認知症を発症するリスクのある人を特定するための潜在的に有用なスクリーニングマーカーとして、網膜の解剖学的測定を検討するための強力なケースになります.

これまでに実施された研究は、人間の加齢についてより全体論的かつ統合的な理解を深める必要性を強調しています。ある器官系（腸など）の変化が、体の他の場所で起こっている変化とどのように関連しているか（または関連しているかどうか）を理解する必要があります。体（脳など）。 これらの根本的に重要な質問に答え始めるために、研究者は MOTION 研究を設計して、研究時点で重篤な病状が存在していない 60 歳以上のコホートで老化中に腸内微生物叢がどのように変化するかをより明確に把握できるようにしました。同意、およびこれらの変化が固有能力の低下と認知障害の増加にどのように関連しているか。