Microbioma do intestino envelhecido e seu efeito na saúde e cognição do intestino humano. (MOTION)

Os seres humanos co-evoluíram com populações de micróbios colonizadores e seus genomas para estabelecer uma relação mutuamente benéfica. O microbioma intestinal representa a maior população de micróbios residentes em humanos e é altamente diversificado e desempenha papéis essenciais na digestão e na proteção contra patógenos. Perturbações nas populações de bactérias intestinais (disbiose ou disbacteriose) em resposta, por exemplo, a infecções ou drogas, têm sido associadas a um risco aumentado de várias doenças crônicas, incluindo obesidade, câncer e doença inflamatória intestinal (DII).

Em indivíduos mais velhos, uma série de alterações clínicas complexas e características que incluem um estado pró-inflamatório basal (o chamado "inflammaging"), pode interagir diretamente com os micróbios intestinais de adultos mais velhos que podem aumentar a suscetibilidade a doenças que acompanham o envelhecimento e reduzir a expectativa de vida saudável. Estudos em adultos mais velhos demonstram que a composição e os atributos funcionais da microbiota intestinal se correlacionam com o estilo de vida (p. dieta e local de residência) e comportamento (por exemplo, medicamentos) e nível basal de inflamação. Existem ligações entre a microbiota intestinal e uma variedade de problemas clínicos que afetam os adultos mais velhos, incluindo fragilidade física, colite por Clostridium difficile, atrofia vulvovaginal, carcinoma colorretal e doença aterosclerótica. Estas ligações são, no entanto, principalmente associativas com muito pouca evidência de causalidade.

O microbioma intestinal estabelece uma relação mutualística com seu hospedeiro e contribui para a manutenção da homeostase. A sua composição pode ser influenciada e alterada por numerosos hospedeiros (p. genoma, idade), ambiental (p. dieta, medicamentos, infecções) e estilo de vida e fatores comportamentais (por exemplo, viagem, habitat). Alterações na estrutura e/ou função do microbioma (disbiose) podem resultar em dano ou infecção de células epiteliais de barreira, permitindo que micróbios e produtos microbianos atravessem a barreira comprometida e obtenham acesso a tecidos subjacentes e células imunes, levando a ativação e inflamação (crônica).

A idade é um importante fator de risco para o desenvolvimento de disfunção cognitiva, sendo a demência um dos distúrbios mais comuns relacionados ao envelhecimento. A demência afeta cerca de 47 milhões de pessoas em todo o mundo e estima-se que afete mais de 131 milhões de pessoas até 2050. A função cognitiva diminui com a idade, variando de deslizes cotidianos relativamente pequenos, passando por declínio cognitivo subjetivo, comprometimento cognitivo leve (MCI) e, em alguns casos, transtorno neurocognitivo leve ou grave/demência. Prevê-se que até 50% das pessoas com MCI desenvolvam demência dentro de 5 anos.

O desenvolvimento de novos tratamentos para prevenir a demência é dificultado pela falta de biomarcadores preditivos. O microbioma intestinal é um marcador potencial para o declínio progressivo da capacidade intrínseca, que é um composto de todos os atributos físicos e mentais aos quais um indivíduo pode recorrer, não apenas na velhice, mas ao longo de suas vidas. A evidência de mudanças associadas à idade no microbioma intestinal vem de estudos de base populacional, um dos maiores e mais abrangentes foi o ELDERMET, um estudo que examinou o microbioma fecal de idosos que vivem na comunidade ou em casas de repouso na Irlanda. Os resultados identificaram diferenças na composição do microbioma intestinal de indivíduos idosos em comparação com indivíduos mais jovens, e que essas diferenças estavam associadas a um pior estado de saúde em idosos (por exemplo, má dentição, disfagia, perda de salivação, diminuição da atividade física e constipação).

No entanto, ao confiar em dados de amostras coletadas em um único momento, este estudo fornece apenas um 'instantâneo' do que está acontecendo, mas pouca visão sobre a dinâmica ou estabilidade de quaisquer alterações no microbioma intestinal ao longo do tempo em diferentes indivíduos ou grupos de participantes. . Também é impossível determinar se as mudanças observadas são impulsionadoras ou consequências do envelhecimento não saudável. Além disso, este estudo não incluiu avaliações de saúde mental e função cognitiva, que são as principais comorbidades associadas ao envelhecimento. O fato de mudanças estruturais no microbioma intestinal ocorrerem durante o envelhecimento é uma descoberta consistente em diferentes estudos. No entanto, a escala e a natureza das mudanças observadas variam consideravelmente entre os estudos e entre os indivíduos dentro do mesmo estudo. Estudos longitudinais maiores com amostragem sequencial (série) do microbioma intestinal durante o envelhecimento forneceriam uma imagem mais clara de como o microbioma intestinal muda durante o envelhecimento e se é um fator que contribui para o declínio da saúde na velhice e/ou no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas transtornos e demência.

A ligação entre alterações potencialmente patogênicas no microbioma intestinal (disbiose) em indivíduos com distúrbios neurodegenerativos vem principalmente de estudos observacionais em pacientes com doença de Alzheimer (DA) ou doença de Parkinson (DP) e de modelos animais (roedores). A análise do microbioma fecal de pacientes com demência identificou uma prevalência aumentada de espécies Prevotellaceae e Enterobacteriaceae na DP, e uma prevalência aumentada de espécies Clostridia, Bacteroides e Verrucomicrobia em pacientes com DA. em comparação com indivíduos saudáveis. Além disso, muitos pacientes com DP e DA relataram sintomas intestinais, incluindo síndrome do intestino irritável, antes do desenvolvimento de sintomas neurológicos. Além disso, o tratamento com antibióticos para erradicar patógenos intestinais (por exemplo, H. pylori) pode melhorar a ação da L-dopa e reduzir os sintomas clínicos em pacientes com DP. Talvez a evidência mais convincente para uma ligação causal entre micróbios intestinais e doenças neurodegenerativas venha da descoberta de que, quando os microbiomas fecais de pacientes com DP são transferidos para camundongos suscetíveis à DP, o desenvolvimento dos sintomas acelera e os camundongos sofrem maior disfunção motora do que os camundongos de controle que receberam fezes fecais. microbiomas de indivíduos saudáveis. Embora coletivamente essas descobertas impliquem o microbioma intestinal na patogênese de distúrbios neurodegenerativos, os estudos realizados até o momento falharam em identificar quais espécies de bactérias (ou qualquer outro membro do microbioma intestinal; vírus, archaea, fungos, protozoários) são criticamente importantes para a saúde mental e no desenvolvimento de demência, quando durante o envelhecimento ocorrem mudanças no tamanho da população e/ou na função de espécies críticas e, uma vez estabelecidas, como essas espécies críticas influenciam a sinalização cerebral, a neuroinflamação e a patologia?

Subgrupo 1 - Biópsia de tecido do cólon (n= pelo menos 90). As populações de micróbios que estão especificamente e intimamente associadas ao revestimento da parede intestinal estão idealmente situadas para influenciar o hospedeiro e as células intestinais, mas podem estar sub-representadas ou ausentes nas amostras de fezes. Por esta razão, as amostras de tecido do cólon são importantes para: 1) identificar completamente os micróbios que estão em contato mais íntimo com o hospedeiro 2) identificar e analisar como as células dentro do tecido respondem e reagem a esses micróbios e seus produtos.

6-8 biópsias de pinça, cada uma medindo 3 mm em cubo, serão feitas para biópsias de pesquisa do intestino grosso durante a colonoscopia de rotina (essas serão feitas além das biópsias de rotina). As biópsias de pesquisa são feitas para examinar o microbioma que está aderindo diretamente ao revestimento mucoso do cólon.

Subgrupo 2 - Exames de ressonância magnética cerebral (n=30 da coorte 3). Varreduras serão realizadas para permitir que os dados cognitivos e comportamentais coletados nas visitas anteriores sejam relacionados a alterações neuroanatômicas. A varredura de 60 minutos capturará sequências estruturais e funcionais. As sequências estruturais permitirão a medição da integridade da substância cinzenta e branca nos participantes, enquanto as sequências funcionais permitirão a medição da conectividade cerebral e das alterações de perfusão. Nossa hipótese é que as estruturas temporais medianas estarão intactas em participantes de baixo risco, mas aqueles no grupo de risco médio já podem apresentar mudanças estruturais e funcionais sutis.

Outro teste de triagem com potencial como biomarcador para envelhecimento e desenvolvimento de demência é a morfometria da retina. A retina é a única parte do sistema nervoso central da retina que pode ser visualizada diretamente. A Tomografia de Coerência Óptica (OCT) é uma ferramenta de imagem rápida e não invasiva que pode produzir imagens transversais tridimensionais da retina e permite a medição precisa e precisa da espessura de componentes retinianos individuais. A camada de fibras nervosas da retina (RNFL) é a camada mais interna da retina e é composta pelos axônios das células ganglionares da retina, que ligam a neurorretina externa ao núcleo geniculado lateral dorsal, onde as conexões sinápticas levam ao córtex visual. Em um estudo multicêntrico muito recente de indivíduos com idade entre 40 e 69 anos, a imagem OCT revelou que uma RNFL mais fina estava associada a pior função cognitiva em indivíduos sem doença neurodegenerativa; também foi associado a uma maior probabilidade de declínio cognitivo subsequente. Isso é um forte argumento para considerar as medidas anatômicas da retina como um marcador de triagem potencialmente útil para identificar aqueles em risco de desenvolver demência.

Os estudos realizados até o momento destacam a necessidade de desenvolver uma compreensão mais holística e integrada do envelhecimento humano: é necessário entender como (ou se) as mudanças em um sistema orgânico (por exemplo, o intestino) estão relacionadas a mudanças que ocorrem em outras partes do corpo. corpo (por exemplo, no cérebro). Para começar a responder a essas questões fundamentalmente importantes, os pesquisadores projetaram o estudo MOTION para obter uma imagem mais clara de como o microbioma intestinal muda durante o envelhecimento em uma coorte com mais de 60 anos de idade sem condições médicas graves existentes no momento do estudo. consentimento e como essas mudanças se relacionam com o declínio da capacidade intrínseca e o aumento do comprometimento cognitivo.