Mikrobiom stárnoucího střeva a jeho vliv na zdraví a kognici lidského střeva. (MOTION)

Lidé se vyvinuli společně s populacemi kolonizujících mikrobů a jejich genomů, aby vytvořili vzájemně prospěšný vztah. Střevní mikrobiom představuje největší populaci rezidentních mikrobů u lidí a je velmi rozmanitý a hraje zásadní roli při trávení a ochraně před patogeny. Perturbace v populacích střevních bakterií (dysbióza nebo dysbakterióza) v reakci například na infekce nebo léky byly spojeny se zvýšeným rizikem různých chronických onemocnění včetně obezity, rakoviny a zánětlivého onemocnění střev (IBD).

U starších jedinců se řada komplexních a charakteristických klinických změn, které zahrnují bazální prozánětlivý stav (tzv. "inflammaging"), může přímo propojit se střevními mikroby starších dospělých, což může zvýšit náchylnost k chorobám doprovázejícím stárnutí a zkrátit délku zdravého života. Studie u starších dospělých ukazují, že složení a funkční vlastnosti střevní mikroflóry korelují s životním stylem (např. strava a místo bydliště) a chování (např. léky) a bazální úroveň zánětu. Existuje spojení mezi střevní mikroflórou a řadou klinických problémů, které sužují starší dospělé, včetně fyzické křehkosti, kolitidy Clostridium difficile, vulvovaginální atrofie, kolorektálního karcinomu a aterosklerotického onemocnění. Tyto vazby jsou však v zásadě asociativní s velmi malým důkazem kauzality.

Střevní mikrobiom vytváří vzájemný vztah se svým hostitelem a přispívá k udržení homeostázy. Jeho složení může být ovlivněno a změněno mnoha hostiteli (např. genom, věk), prostředí (např. strava, léky, infekce) a faktory životního stylu a chování (např. cestování, stanoviště). Změny ve struktuře a/nebo funkci mikrobiomu (dysbióza) mohou vést k poškození nebo infekci bariérových epiteliálních buněk, což umožňuje mikrobům a mikrobiálním produktům překonat narušenou bariéru a získat přístup k základním tkáním a imunitním buňkám, což vede k imunitnímu aktivace a (chronický) zánět.

Věk je hlavním rizikovým faktorem pro rozvoj kognitivní dysfunkce, přičemž demence je jednou z nejčastějších poruch souvisejících se stárnutím. Demence postihuje odhadem 47 milionů lidí na celém světě a předpokládá se, že do roku 2050 bude postihovat více než 131 milionů lidí. Kognitivní funkce s věkem klesá, od relativně malých každodenních výpadků, přes subjektivní kognitivní pokles, mírné kognitivní poruchy (MCI), až po závažnou nebo mírnou neurokognitivní poruchu/demenci v některých případech. Předpokládá se, že až u 50 % pacientů s MCI se do 5 let vyvine demence.

Vývoji nových léčebných postupů k prevenci demence brání nedostatek prediktivních biomarkerů. Střevní mikrobiom je potenciálním markerem progresivně klesající vnitřní kapacity, která je složeninou všech fyzických a mentálních atributů, ze kterých může jedinec čerpat nejen ve vyšším věku, ale v průběhu svého života. Důkazy o změnách ve střevním mikrobiomu souvisejících s věkem pocházejí z populačních studií, jednou z největších a nejkomplexnějších byla studie ELDERMET, která zkoumala fekální mikrobiom starších jedinců žijících v komunitě nebo v pečovatelských domech v Irsku. Výsledky identifikovaly rozdíly ve složení střevního mikrobiomu starších jedinců ve srovnání s mladšími jedinci a že tyto rozdíly byly spojeny s horším zdravotním stavem seniorů (např. špatný chrup, dysfagie, ztráta slinění, snížená fyzická aktivita a zácpa).

Spoléháním se však na data ze vzorků odebraných v jediném časovém bodě poskytuje tato studie pouze „snímek“ toho, co se děje, ale malý náhled na dynamiku nebo stabilitu jakýchkoli změn ve střevním mikrobiomu v průběhu času u různých jedinců nebo skupin účastníků. . Rovněž není možné určit, zda jsou zaznamenané změny hnacími silami nebo důsledky nezdravého stárnutí. Tato studie navíc nezahrnovala hodnocení duševního zdraví a kognitivních funkcí, což jsou hlavní komorbidity spojené se stárnutím. Skutečnost, že ke strukturálním změnám ve střevním mikrobiomu dochází během stárnutí, je konzistentní zjištění napříč různými studiemi. Rozsah a povaha zaznamenaných změn se však mezi studiemi a mezi jednotlivci v rámci stejné studie značně liší. Větší longitudinální studie se sekvenčním (sériovým) odběrem vzorků střevního mikrobiomu během stárnutí by poskytly jasnější obrázek o tom, jak se střevní mikrobiom během stárnutí mění a zda přispívá k zhoršování zdraví ve stáří a/nebo k rozvoji neurodegenerativních onemocnění. poruchy a demence.

Souvislost mezi potenciálně patogenními změnami ve střevním mikrobiomu (dysbiózou) u jedinců s neurodegenerativními poruchami pochází především z observačních studií u pacientů s Alzheimerovou (AD) nebo Parkinsonovou chorobou (PD) a ze zvířecích (hlodavců) modelů. Analýza fekálního mikrobiomu pacientů s demencí identifikovala zvýšenou prevalenci druhů Prevotellaceae a Enterobacteriaceae u PD a zvýšenou prevalenci druhů Clostridia, Bacteroides a Verrucomicrobia u pacientů s AD. ve srovnání se zdravými jedinci. Navíc mnoho pacientů s PD a AD uvádělo střevní symptomy včetně syndromu dráždivého tračníku před rozvojem neurologických symptomů. Dále antibiotická léčba k vymýcení střevních patogenů (např. H. pylori) může zlepšit působení L-dopy a snížit klinické příznaky u pacientů s PD. Snad nejpřesvědčivější důkaz o příčinné souvislosti mezi střevními mikroby a neurodegenerativním onemocněním pochází ze zjištění, že když jsou fekální mikrobiomy od pacientů s PD přeneseny do myší citlivých na PD, vývoj symptomů se zrychluje a myši trpí větší motorickou dysfunkcí než kontrolní myši, které dostávají stolici. mikrobiomů zdravých jedinců. Ačkoli společně tyto nálezy zasahují střevní mikrobiom do patogeneze neurodegenerativních poruch, dosud provedené studie nedokázaly identifikovat, které druhy bakterií (nebo jakýkoli jiný člen střevního mikrobiomu; viry, archaea, houby, prvoci) jsou kriticky důležité. pro duševní zdraví a rozvoj demence, kdy během stárnutí dochází ke změnám ve velikosti populace a/nebo funkce kritických druhů, a jakmile se zjistí, jak tyto kritické druhy ovlivňují mozkovou signalizaci, neurozánět a patologii?

Podskupina 1 - Biopsie tkáně tlustého střeva (n= alespoň 90). Populace mikrobů, které jsou specificky a důvěrně spojeny s výstelkou střevní stěny, jsou ideálně situovány pro ovlivnění hostitelských a střevních buněk, ale ve vzorcích stolice mohou být nedostatečně zastoupeny nebo mohou chybět. Z tohoto důvodu jsou vzorky tkáně tlustého střeva důležité: 1) plně identifikovat mikroby, které jsou v nejdůvěrnějším kontaktu s hostitelem, 2) identifikovat a analyzovat, jak buňky v tkáni reagují a reagují na tyto mikroby a jejich produkty.

Pro výzkumné biopsie z tlustého střeva během rutinní pečovatelské kolonoskopie bude odebráno 6-8 štipkových biopsií, každá o rozměrech 3 mm krychle (tyto vzorky budou odebrány navíc k rutinním pečovatelským biopsiím). Výzkumné biopsie se odebírají, aby se prozkoumal mikrobiom, který ulpívá přímo na sliznici tlustého střeva.

Podskupina 2 - MRI vyšetření mozku (n=30 z kohorty 3). Budou provedeny skeny, aby bylo možné, aby kognitivní a behaviorální údaje shromážděné při předchozích návštěvách souvisely s neuroanatomickými změnami. 60minutový sken zachytí jak strukturální, tak funkční sekvence. Strukturální sekvence umožní měření integrity šedé a bílé hmoty u účastníků, zatímco funkční sekvence umožní měření mozkové konektivity a změn perfuze. Předpokládáme, že mediální časové struktury budou intaktní u účastníků s nízkým rizikem, ale ti ve skupině se středním rizikem již mohou vykazovat jemné strukturální a funkční změny.

Dalším screeningovým testem s potenciálem jako biomarker pro stárnutí a rozvoj demence je morfometrie sítnice. Sítnice je jedinou částí centrálního retinálního nervového systému, kterou lze přímo zobrazit. Optická koherentní tomografie (OCT) je rychlý, neinvazivní zobrazovací nástroj, který dokáže vytvářet trojrozměrné průřezové obrazy sítnice a umožňuje přesné a přesné měření tloušťky jednotlivých komponent sítnice. Vrstva nervových vláken sítnice (RNFL) je nejvnitřnější vrstvou sítnice a skládá se z axonů gangliových buněk sítnice, které spojují vnější neuroretinu s dorzálním laterálním geniculate nucleus, kde synaptická spojení vedou do zrakové kůry. Ve velmi nedávné multicentrické studii jedinců ve věku mezi 40 a 69 lety OCT zobrazení odhalilo, že tenčí RNFL byla spojena s horší kognitivní funkcí u jedinců bez neurodegenerativního onemocnění; byla také spojena s větší pravděpodobností následného kognitivního poklesu. To je pádným důvodem pro to, aby byla anatomická opatření sítnice považována za potenciálně užitečný screeningový marker k identifikaci osob s rizikem rozvoje demence.

Dosud provedené studie zdůrazňují potřebu vyvinout holističtější a integrovanější chápání lidského stárnutí: Je potřeba pochopit, jak (nebo zda) změny v jednom orgánovém systému (např. střevě) souvisí se změnami, ke kterým dochází jinde těle (např. v mozku). Aby výzkumníci mohli odpovědět na tyto zásadně důležité otázky, navrhli studii MOTION, aby získali jasnější obrázek o tom, jak se střevní mikrobiom mění během stárnutí u kohorty starší 60 let, aniž by v době studie existovaly vážné zdravotní stavy. souhlasu a jak tyto změny souvisí s klesající vnitřní kapacitou a rostoucí kognitivní poruchou.