Mikrobiom starzejącego się jelita i jego wpływ na zdrowie i funkcje poznawcze człowieka. (MOTION)

Ludzie współewoluowali z populacjami kolonizujących drobnoustrojów i ich genomami, aby ustanowić wzajemnie korzystny związek. Mikrobiom jelitowy reprezentuje największą populację drobnoustrojów rezydentnych u ludzi i jest bardzo zróżnicowany oraz odgrywa zasadniczą rolę w trawieniu i ochronie przed patogenami. Zaburzenia w populacjach bakterii jelitowych (dysbioza lub dysbakterioza) w odpowiedzi na przykład na infekcje lub leki są związane ze zwiększonym ryzykiem różnych chorób przewlekłych, w tym otyłości, raka i nieswoistego zapalenia jelit (IBD).

U osób starszych szereg złożonych i charakterystycznych zmian klinicznych, w tym podstawowy stan prozapalny (tzw. stan zapalny), może bezpośrednio łączyć się z drobnoustrojami jelitowymi osób starszych, co może zwiększać podatność na choroby towarzyszące starzeniu i skracać długość życia w zdrowiu. Badania przeprowadzone na starszych osobach wykazały, że skład i cechy funkcjonalne mikroflory jelitowej korelują ze stylem życia (np. dieta i miejsce zamieszkania) oraz zachowanie (np. leki) i podstawowy poziom stanu zapalnego. Istnieją powiązania między mikrobiomem jelitowym a różnymi problemami klinicznymi nękającymi osoby starsze, w tym słabością fizyczną, zapaleniem jelita grubego wywołanym przez Clostridium difficile, atrofią sromu i pochwy, rakiem jelita grubego i chorobą miażdżycową. Te powiązania są jednak głównie asocjacyjne z bardzo niewielkimi dowodami na związek przyczynowy.

Mikrobiom jelitowy ustanawia wzajemne relacje z gospodarzem i przyczynia się do utrzymania homeostazy. Na jego skład mogą wpływać i zmieniać liczni gospodarze (np. genom, wiek), środowiskowe (np. dieta, leki, infekcje) oraz styl życia i czynniki behawioralne (np. podróż, mieszkanie). Zmiany w strukturze i/lub funkcji mikrobiomu (dysbioza) mogą skutkować uszkodzeniem lub infekcją komórek nabłonka bariery, umożliwiając drobnoustrojom i produktom drobnoustrojów przekroczenie naruszonej bariery i uzyskanie dostępu do leżących poniżej tkanek i komórek odpornościowych, prowadząc do upośledzenia odporności aktywacja i (przewlekły) stan zapalny.

Wiek jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju dysfunkcji poznawczych, przy czym demencja jest jednym z najczęstszych zaburzeń związanych ze starzeniem się. Szacuje się, że demencja dotyka 47 milionów ludzi na całym świecie i przewiduje się, że do 2050 roku dotknie ponad 131 milionów ludzi. Funkcje poznawcze pogarszają się wraz z wiekiem, począwszy od stosunkowo niewielkich codziennych potknięć, poprzez subiektywne pogorszenie funkcji poznawczych, łagodne upośledzenie funkcji poznawczych (MCI), a następnie w niektórych przypadkach do poważnych lub łagodnych zaburzeń neuropoznawczych/demencji. Przewiduje się, że nawet u 50% osób z MCI rozwinie się demencja w ciągu 5 lat.

Rozwój nowych metod leczenia zapobiegających demencji jest utrudniony przez brak biomarkerów prognostycznych. Mikrobiom jelitowy jest potencjalnym markerem postępującego spadku wewnętrznej zdolności, która jest połączeniem wszystkich cech fizycznych i psychicznych, z których dana osoba może czerpać, nie tylko w starszym wieku, ale przez całe życie. Dowody na związane z wiekiem zmiany mikrobiomu jelitowego pochodzą z badań populacyjnych, jednym z największych i najbardziej wszechstronnych było badanie ELDERMET, w którym zbadano mikrobiom kałowy osób starszych mieszkających w społeczności lub w domach opieki w Irlandii. Wyniki wykazały różnice w składzie mikrobiomu jelitowego osób starszych w porównaniu z osobami młodszymi oraz że różnice te były związane z gorszym stanem zdrowia osób starszych (np. słabe uzębienie, dysfagia, utrata śliny, zmniejszona aktywność fizyczna i zaparcia).

Jednak opierając się na danych z próbek pobranych w jednym punkcie czasowym, badanie to zapewnia jedynie „migawkę” tego, co się dzieje, ale niewiele wglądu w dynamikę lub stabilność jakichkolwiek zmian w mikrobiomie jelitowym w czasie u różnych osób lub grup uczestników . Nie można też określić, czy odnotowane zmiany są czynnikami sprawczymi, czy też następstwami niezdrowego starzenia się. Ponadto badanie to nie obejmowało oceny zdrowia psychicznego i funkcji poznawczych, które są głównymi chorobami współistniejącymi związanymi ze starzeniem się. Fakt, że zmiany strukturalne w mikrobiomie jelitowym zachodzą podczas starzenia, jest spójnym odkryciem w różnych badaniach. Jednak skala i charakter odnotowanych zmian różnią się znacznie między badaniami i wśród osób w ramach tego samego badania. Większe badania podłużne z sekwencyjnym (seryjnym) pobieraniem próbek mikrobiomu jelitowego podczas starzenia dostarczyłyby wyraźniejszego obrazu tego, jak zmienia się mikrobiom jelitowy podczas starzenia i czy jest to czynnik przyczyniający się do pogorszenia stanu zdrowia w starszym wieku i/lub rozwoju chorób neurodegeneracyjnych zaburzenia i demencja.

Związek między potencjalnie patogennymi zmianami w mikrobiomie jelitowym (dysbioza) u osób z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi pochodzi głównie z badań obserwacyjnych u pacjentów z chorobą Alzheimera (AD) lub chorobą Parkinsona (PD) oraz z modeli zwierzęcych (gryzonie). Analiza mikrobiomu kałowego pacjentów z demencją wykazała zwiększoną częstość występowania gatunków Prevotellaceae i Enterobacteriaceae w PD oraz zwiększoną częstość występowania gatunków Clostridia, Bacteroides i Verrucomicrobia u pacjentów z AD. w porównaniu ze zdrowymi osobami. Ponadto wielu pacjentów z chP i AD zgłaszało objawy jelitowe, w tym zespół jelita drażliwego, zanim pojawiły się objawy neurologiczne. Ponadto antybiotykoterapia w celu wyeliminowania patogenów jelitowych (np. H. pylori) może poprawić działanie L-dopy i zmniejszyć objawy kliniczne u pacjentów z PD. Być może najbardziej przekonujący dowód na związek przyczynowy między drobnoustrojami jelitowymi a chorobami neurodegeneracyjnymi pochodzi z odkrycia, że ​​kiedy mikrobiom kałowy pacjentów z PD jest przenoszony do myszy podatnych na PD, rozwój objawów przyspiesza, a myszy cierpią na większą dysfunkcję motoryczną niż myszy kontrolne otrzymujące kał mikrobiomy zdrowych osób. Chociaż łącznie odkrycia te wskazują na mikrobiom jelitowy w patogenezie zaburzeń neurodegeneracyjnych, dotychczasowe badania nie pozwoliły zidentyfikować, które gatunki bakterii (lub jakikolwiek inny członek mikrobiomu jelitowego; wirusy, archeony, grzyby, pierwotniaki) są niezwykle ważne dla zdrowia psychicznego i rozwoju demencji, kiedy podczas starzenia zachodzą zmiany w wielkości populacji i/lub funkcjonowaniu gatunków krytycznych, a po ustaleniu, w jaki sposób te krytyczne gatunki wpływają na sygnalizację mózgową, zapalenie nerwów i patologię?

Podgrupa 1 - Biopsja tkanki okrężnicy (n= co najmniej 90). Populacje drobnoustrojów, które są specyficznie i ściśle związane z wyściółką ściany jelita, są idealnie usytuowane, aby wpływać na gospodarza i komórki jelitowe, ale mogą być niedostatecznie reprezentowane lub nieobecne w próbkach kału. Z tego powodu próbki tkanki okrężnicy są ważne, aby: 1) w pełni zidentyfikować drobnoustroje, które są w najbardziej intymnym kontakcie z gospodarzem 2) zidentyfikować i przeanalizować, w jaki sposób komórki w tkance odpowiadają i reagują na te drobnoustroje i ich produkty.

Podczas rutynowej kolonoskopii zostanie pobranych 6-8 biopsji szczyptowych, każda o wymiarach 3 mm w kostkach, do biopsji badawczych jelita grubego (zostaną one pobrane jako dodatek do biopsji rutynowych). Biopsje badawcze są pobierane w celu zbadania mikrobiomu przylegającego bezpośrednio do błony śluzowej okrężnicy.

Podgrupa 2 — skany MRI mózgu (n=30 z kohorty 3). Zostaną wykonane skany, aby umożliwić powiązanie danych poznawczych i behawioralnych zebranych podczas poprzednich wizyt ze zmianami neuroanatomicznymi. 60-minutowe skanowanie uchwyci zarówno sekwencje strukturalne, jak i funkcjonalne. Sekwencje strukturalne pozwolą na pomiar integralności istoty szarej i białej u uczestników, podczas gdy sekwencje funkcjonalne pozwolą na pomiar połączeń mózgowych i zmian perfuzji. Stawiamy hipotezę, że przyśrodkowe struktury skroniowe pozostaną nienaruszone u uczestników niskiego ryzyka, ale osoby z grupy średniego ryzyka mogą już wykazywać subtelne zmiany strukturalne i funkcjonalne.

Innym badaniem przesiewowym, które może służyć jako biomarker starzenia się i rozwoju demencji, jest morfometria siatkówki. Siatkówka jest jedyną częścią centralnego układu nerwowego siatkówki, którą można bezpośrednio uwidocznić. Optyczna tomografia koherencyjna (OCT) jest szybkim, nieinwazyjnym narzędziem obrazowania, które może generować trójwymiarowe przekroje poprzeczne siatkówki oraz umożliwia precyzyjny i dokładny pomiar grubości poszczególnych elementów siatkówki. Warstwa włókien nerwowych siatkówki (RNFL) jest najbardziej wewnętrzną warstwą siatkówki i składa się z aksonów komórek zwojowych siatkówki, które łączą zewnętrzną neurosiatkówkę z grzbietowym bocznym jądrem kolankowatym, gdzie połączenia synaptyczne prowadzą do kory wzrokowej. W niedawnym wieloośrodkowym badaniu osób w wieku od 40 do 69 lat obrazowanie OCT wykazało, że cieńszy RNFL był związany z gorszymi funkcjami poznawczymi u osób bez chorób neurodegeneracyjnych; wiązało się to również z większym prawdopodobieństwem późniejszego pogorszenia funkcji poznawczych. Stanowi to mocny argument za traktowaniem pomiarów anatomicznych siatkówki jako potencjalnie przydatnego markera przesiewowego do identyfikacji osób zagrożonych rozwojem demencji.

Dotychczasowe badania podkreślają potrzebę opracowania bardziej holistycznego i zintegrowanego rozumienia starzenia się człowieka: istnieje potrzeba zrozumienia, w jaki sposób (lub czy) zmiany w jednym układzie narządów (np. jelitach) są powiązane ze zmianami zachodzącymi w innych częściach organizmu ciele (np. w mózgu). Aby rozpocząć odpowiadanie na te fundamentalnie ważne pytania, badacze zaprojektowali badanie MOTION, aby uzyskać wyraźniejszy obraz zmian mikrobiomu jelitowego podczas starzenia w kohorcie w wieku powyżej 60 lat bez poważnych schorzeń w momencie badania zgodę i jak te zmiany odnoszą się do zmniejszającej się wewnętrznej zdolności i narastającego upośledzenia funkcji poznawczych.