Microbioma del intestino envejecido y su efecto sobre la salud y la cognición del intestino humano. (MOTION)

Los seres humanos han coevolucionado con poblaciones de microbios colonizadores y sus genomas para establecer una relación mutuamente beneficiosa. El microbioma intestinal representa la mayor población de microbios residentes en humanos y es muy diverso y desempeña funciones esenciales en la digestión y la protección contra patógenos. Las perturbaciones en las poblaciones de bacterias intestinales (disbiosis o disbacteriosis) en respuesta, por ejemplo, a infecciones o fármacos, se han asociado con un mayor riesgo de diversas enfermedades crónicas, como la obesidad, el cáncer y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

En las personas mayores, una serie de cambios clínicos complejos y característicos que incluyen un estado proinflamatorio basal (llamado "inflamación") pueden interactuar directamente con los microbios intestinales de los adultos mayores que pueden aumentar la susceptibilidad a las enfermedades que acompañan al envejecimiento y reducir la vida útil saludable. Los estudios en adultos mayores demuestran que la composición y los atributos funcionales de la microbiota intestinal se correlacionan con el estilo de vida (p. dieta y lugar de residencia) y comportamiento (p. medicamentos) y el nivel basal de inflamación. Existen vínculos entre la microbiota intestinal y una variedad de problemas clínicos que afectan a los adultos mayores, incluida la fragilidad física, la colitis por Clostridium difficile, la atrofia vulvovaginal, el carcinoma colorrectal y la enfermedad aterosclerótica. Sin embargo, estos vínculos son principalmente asociativos con muy poca evidencia de causalidad.

El microbioma intestinal establece una relación mutualista con su huésped y contribuye a mantener la homeostasis. Su composición puede ser influenciada y cambiada por numerosos huéspedes (p. genoma, edad), ambiental (p. dieta, medicamentos, infecciones), estilo de vida y factores conductuales (p. viaje, hábitat). Los cambios en la estructura y/o función del microbioma (disbiosis) pueden provocar daño o infección de las células epiteliales de la barrera, lo que permite que los microbios y los productos microbianos crucen la barrera comprometida y obtengan acceso a los tejidos subyacentes y las células inmunitarias, lo que lleva a la inmunidad. activación e inflamación (crónica).

La edad es un factor de riesgo importante para el desarrollo de disfunción cognitiva, siendo la demencia uno de los trastornos más comunes relacionados con el envejecimiento. La demencia afecta a unos 47 millones de personas en todo el mundo y se prevé que afecte a más de 131 millones de personas para 2050. La función cognitiva disminuye con la edad, desde deslices de acción cotidianos relativamente menores, a través del deterioro cognitivo subjetivo, deterioro cognitivo leve (MCI), y luego a un trastorno neurocognitivo/demencia mayor o leve en algunos casos. Se predice que hasta el 50 % de las personas con MCI desarrollarán demencia dentro de los 5 años.

El desarrollo de nuevos tratamientos para prevenir la demencia se ve obstaculizado por la falta de biomarcadores predictivos. El microbioma intestinal es un marcador potencial de la disminución progresiva de la capacidad intrínseca, que es una combinación de todos los atributos físicos y mentales a los que un individuo puede recurrir, no solo en la vejez sino a lo largo de su vida. La evidencia de cambios asociados con la edad en el microbioma intestinal proviene de estudios basados ​​en la población, uno de los más grandes y completos fue ELDERMET, un estudio que examinó el microbioma fecal de personas mayores que viven en la comunidad o en hogares de ancianos en Irlanda. Los resultados identificaron diferencias en la composición del microbioma intestinal de las personas mayores en comparación con las personas más jóvenes, y que estas diferencias se asociaron con un estado de salud más deficiente en las personas mayores (p. mala dentición, disfagia, pérdida de salivación, disminución de la actividad física y estreñimiento).

Sin embargo, al basarse en datos de muestras tomadas en un solo momento, este estudio proporciona solo una "instantánea" de lo que está sucediendo, pero poca información sobre la dinámica o la estabilidad de cualquier cambio en el microbioma intestinal a lo largo del tiempo en diferentes individuos o grupos de participantes. . También es imposible determinar si los cambios observados son impulsores o consecuencias del envejecimiento no saludable. Además, este estudio no incluyó evaluaciones de la salud mental y la función cognitiva, que son las principales comorbilidades asociadas con el envejecimiento. El hecho de que los cambios estructurales dentro del microbioma intestinal ocurran durante el envejecimiento es un hallazgo consistente en diferentes estudios. Sin embargo, la escala y la naturaleza de los cambios observados varían considerablemente entre los estudios y entre los individuos dentro del mismo estudio. Estudios longitudinales más amplios con muestreo secuencial (en serie) del microbioma intestinal durante el envejecimiento proporcionarían una imagen más clara de cómo cambia el microbioma intestinal durante el envejecimiento y si es un factor que contribuye al deterioro de la salud en la vejez y/o al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. trastornos y demencia.

El vínculo entre los cambios potencialmente patógenos en el microbioma intestinal (disbiosis) en personas con trastornos neurodegenerativos proviene principalmente de estudios observacionales en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) o enfermedad de Parkinson (EP) y de modelos animales (roedores). El análisis del microbioma fecal de pacientes con demencia ha identificado una mayor prevalencia de especies de Prevotellaceae y Enterobacteriaceae en la EP, y una mayor prevalencia de especies de Clostridia, Bacteroides y Verrucomicrobia en pacientes con EA. en comparación con individuos sanos. Además, muchos pacientes con EP y AD informaron síntomas intestinales, incluido el síndrome del intestino irritable, antes de que se desarrollaran los síntomas neurológicos. Además, el tratamiento con antibióticos para erradicar los patógenos intestinales (p. H. pylori) puede mejorar la acción de la L-dopa y reducir los síntomas clínicos en pacientes con EP. Quizás la evidencia más convincente de un vínculo causal entre los microbios intestinales y las enfermedades neurodegenerativas proviene del hallazgo de que, cuando los microbiomas fecales de pacientes con EP se transfieren a ratones susceptibles a la EP, el desarrollo de los síntomas se acelera y los ratones sufren una mayor disfunción motora que los ratones de control que reciben microbiomas de individuos sanos. Aunque colectivamente estos hallazgos implican al microbioma intestinal en la patogenia de los trastornos neurodegenerativos, los estudios realizados hasta la fecha no han logrado identificar qué especies de bacterias (o cualquier otro miembro del microbioma intestinal; virus, arqueas, hongos, protozoos) son de importancia crítica. para la salud mental y en el desarrollo de la demencia, ¿cuándo se producen cambios en el tamaño de la población y/o en la función de las especies críticas durante el envejecimiento y, una vez establecidas, cómo influyen estas especies críticas en la señalización cerebral, la neuroinflamación y la patología?

Subgrupo 1 - Biopsia de tejido de colon (n= al menos 90). Las poblaciones de microbios que están específicamente e íntimamente asociadas con el revestimiento de la pared intestinal están idealmente situadas para influir en el huésped y las células intestinales, pero pueden estar subrepresentadas o estar ausentes en las muestras de heces. Por esta razón, las muestras de tejido de colon son importantes para: 1) identificar completamente los microbios que están en contacto más íntimo con el huésped 2) identificar y analizar cómo responden y reaccionan las células dentro del tejido a estos microbios y sus productos.

Se tomarán de 6 a 8 biopsias de pellizco, cada una de las cuales mide 3 mm en cubos, para biopsias de investigación del intestino grueso durante la colonoscopia de atención de rutina (estas se tomarán además de las biopsias de atención de rutina). Las biopsias de investigación se toman para examinar el microbioma que se adhiere directamente al revestimiento mucoso del colon.

Subgrupo 2: resonancias magnéticas cerebrales (n = 30 de la cohorte 3). Se realizarán exploraciones para permitir que los datos cognitivos y de comportamiento recopilados en las visitas anteriores se relacionen con los cambios neuroanatómicos. El escaneo de 60 minutos capturará secuencias tanto estructurales como funcionales. Las secuencias estructurales permitirán la medición de la integridad de la materia gris y blanca en los participantes, mientras que las secuencias funcionales permitirán la medición de la conectividad cerebral y los cambios de perfusión. Presumimos que las estructuras temporales mediales estarán intactas en los participantes de bajo riesgo, pero aquellos en el grupo de riesgo medio ya podrían mostrar cambios estructurales y funcionales sutiles.

Otra prueba de cribado con potencial como biomarcador del envejecimiento y el desarrollo de demencia es la morfometría retiniana. La retina es la única parte del sistema nervioso central de la retina que se puede visualizar directamente. La tomografía de coherencia óptica (OCT) es una herramienta de imagen rápida y no invasiva que puede producir imágenes transversales tridimensionales de la retina y permite una medición precisa y precisa del grosor de los componentes individuales de la retina. La capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) es la capa más interna de la retina y está compuesta por los axones de las células ganglionares de la retina, que conectan la neurorretina externa con el núcleo geniculado lateral dorsal, donde las conexiones sinápticas conducen a la corteza visual. En un estudio multicéntrico muy reciente de personas de entre 40 y 69 años, las imágenes de OCT revelaron que una RNFL más delgada se asoció con una peor función cognitiva en personas sin enfermedades neurodegenerativas; también se asoció con una mayor probabilidad de deterioro cognitivo posterior. Esto es un argumento sólido para considerar las medidas anatómicas de la retina como un marcador de detección potencialmente útil para identificar a las personas en riesgo de desarrollar demencia.

Los estudios realizados hasta la fecha destacan la necesidad de desarrollar una comprensión más holística e integrada del envejecimiento humano: existe la necesidad de comprender cómo (o si) los cambios en un sistema de órganos (por ejemplo, el intestino) están relacionados con los cambios que ocurren en otras partes del cuerpo. cuerpo (por ejemplo, en el cerebro). Para comenzar a responder estas preguntas de importancia fundamental, los investigadores diseñaron el estudio MOTION para obtener una imagen más clara de cómo cambia el microbioma intestinal durante el envejecimiento en una cohorte de más de 60 años sin condiciones médicas graves existentes en el punto de estudio. consentimiento, y cómo estos cambios se relacionan con la disminución de la capacidad intrínseca y el aumento del deterioro cognitivo.