Mikrobiom av den aldrende tarmen og dens effekt på menneskelig tarmhelse og kognisjon. (MOTION)

Mennesker har utviklet seg sammen med populasjoner av koloniserende mikrober og deres genomer for å etablere et gjensidig fordelaktig forhold. Tarmmikrobiomet representerer den største populasjonen av fastboende mikrober hos mennesker og er svært mangfoldig og spiller viktige roller i fordøyelsen og patogenbeskyttelsen. Forstyrrelser i populasjoner av tarmbakterier (dysbiose eller dysbakteriose) som respons på for eksempel infeksjoner eller medikamenter, har vært assosiert med økt risiko for ulike kroniske sykdommer inkludert fedme, kreft og inflammatorisk tarmsykdom (IBD).

Hos eldre individer kan en rekke komplekse og karakteristiske kliniske endringer som inkluderer en basal proinflammatorisk tilstand (såkalt "betennende"), ha direkte kontakt med tarmmikrober hos eldre voksne som kan øke mottakelighet for sykdommer som følger med aldring, og redusere sunn levetid. Studier på eldre voksne viser at sminke og funksjonelle egenskaper til tarmmikrobiotaen korrelerer med livsstil (f. kosthold og bosted) og atferd (f.eks. medisiner), og basalt nivå av betennelse. Det eksisterer koblinger mellom tarmmikrobiotaen og en rekke kliniske problemer som plager eldre voksne, inkludert fysisk skrøpelighet, Clostridium difficile kolitt, vulvovaginal atrofi, kolorektalt karsinom og aterosklerotisk sykdom. Disse koblingene er imidlertid hovedsakelig assosiative med svært lite bevis på årsakssammenheng.

Tarmmikrobiomet etablerer et gjensidig forhold til verten og bidrar til å opprettholde homeostase. Sammensetningen kan påvirkes og endres av en rekke verter (f. genom, alder), miljø (f.eks. kosthold, medisiner, infeksjoner) og livsstils- og atferdsfaktorer (f.eks. reise, habitat). Endringer i strukturen og/eller funksjonen til mikrobiomet (dysbiose) kan føre til skade på eller infeksjon av barriereepitelceller som gjør det mulig for mikrober og mikrobielle produkter å krysse den kompromitterte barrieren og få tilgang til underliggende vev og immunceller, noe som fører til immunforsvar. aktivering og (kronisk) betennelse.

Alder er en stor risikofaktor for utvikling av kognitiv dysfunksjon med demens som en av de vanligste lidelsene knyttet til aldring. Demens rammer anslagsvis 47 millioner mennesker over hele verden og anslås å påvirke over 131 millioner mennesker innen 2050. Kognitiv funksjon avtar med alderen, alt fra relativt små hverdagsglidninger, gjennom subjektiv kognitiv svikt, mild kognitiv svikt (MCI), deretter til alvorlig eller mild nevrokognitiv lidelse/demens i noen tilfeller. Opptil 50 % av de med MCI er spådd å utvikle demens innen 5 år.

Utviklingen av nye behandlinger for å forebygge demens hindres av mangel på prediktive biomarkører. Tarmmikrobiomet er en potensiell markør for progressivt synkende egenkapasitet, som er en sammensetning av alle de fysiske og mentale egenskapene som et individ kan trekke på, ikke bare i eldre alder, men gjennom livet. Bevis på aldersassosierte endringer i tarmmikrobiomet kommer fra populasjonsbaserte studier, en av de største og mest omfattende var ELDERMET, en studie som undersøkte avføringsmikrobiomet til eldre individer som bor i samfunnet eller i omsorgshjem i Irland. Resultatene identifiserte forskjeller i sammensetningen av tarmmikrobiomet hos eldre individer sammenlignet med yngre individer, og at disse forskjellene var assosiert med dårligere helsestatus hos eldre (f. dårlig tannsett, dysfagi, tap av spytt, redusert fysisk aktivitet og forstoppelse).

Men ved å stole på data fra prøver tatt på et enkelt tidspunkt, gir denne studien bare et "øyeblikksbilde" av hva som skjer, men lite innsikt i dynamikken eller stabiliteten til endringer i tarmmikrobiomet over tid hos forskjellige individer eller grupper av deltakere . Det er også umulig å fastslå om endringene som er notert er drivere eller konsekvenser av usunn aldring. I tillegg inkluderte ikke denne studien vurderinger av mental helse og kognitiv funksjon, som er store komorbiditeter assosiert med aldring. Det faktum at strukturelle endringer i tarmmikrobiomet oppstår under aldring er et konsistent funn på tvers av forskjellige studier. Omfanget og arten av endringene som er notert varierer imidlertid betydelig mellom studier, og blant individer innenfor samme studie. Større longitudinelle studier med sekvensiell (seriell) prøvetaking av tarmmikrobiomet under aldring vil gi et klarere bilde av hvordan tarmmikrobiomet endres under aldring, og om det er en medvirkende årsak til svekket helse i alderdommen og/eller i utviklingen av nevrodegenerativ. lidelser og demens.

Koblingen mellom potensielt patogene endringer i tarmmikrobiomet (dysbiose) hos individer med nevrodegenerative lidelser kommer hovedsakelig fra observasjonsstudier hos pasienter med Alzheimers (AD) eller Parkinsons sykdom (PD), og fra dyremodeller (gnagere). Analyse av avføringsmikrobiomet til demenspasienter har identifisert en økt prevalens av Prevotellaceae og Enterobacteriaceae-arter i PD, og ​​en økt prevalens av Clostridia-, Bacteroides- og Verrucomicrobia-arter hos AD-pasienter. sammenlignet med friske personer. I tillegg rapporterte mange PD- og AD-pasienter tarmsymptomer inkludert irritabel tarm-syndrom før nevrologiske symptomer utviklet seg. Videre kan antibiotikabehandling for å utrydde tarmpatogener (f. H. pylori) kan forbedre L-dopa-virkningen og redusere kliniske symptomer hos PD-pasienter. Kanskje det mest overbevisende beviset for en årsakssammenheng mellom tarmmikrober og nevrodegenerativ sykdom kommer fra funnet at når avføringsmikrobiomer fra PD-pasienter overføres til PD-mottakelige mus, akselererer symptomutviklingen og musene lider av større motorisk dysfunksjon enn kontrollmus som får avføring. mikrobiomer av friske individer. Selv om disse funnene samlet sett impliserer tarmmikrobiomet i patogenesen av nevrodegenerative lidelser, har studiene som er utført til dags dato ikke klart å identifisere hvilke bakteriearter (eller andre medlemmer av tarmmikrobiomet; virus, arkea, sopp, protozoer) som er kritisk viktige. for mental helse og i utviklingen av demens, når under aldring skjer endringer i populasjonsstørrelsen og/eller funksjonen til kritiske arter, og når de er etablert, hvordan påvirker disse kritiske artene hjernesignalering, nevroinflammasjon og patologi?

Undergruppe 1 - Kolonvevsbiopsi (n= minst 90). Mikrobepopulasjoner som er spesifikt og intimt assosiert med slimhinnen i tarmveggen er ideelt plassert for å påvirke verts- og tarmcellene, men de kan være underrepresentert eller fraværende i avføringsprøver. Av denne grunn er tykktarmsvevsprøver viktige for å: 1) identifisere mikrobene som er i mest intim kontakt med verten 2) identifisere og analysere hvordan cellene i vevet reagerer og reagerer på disse mikrobene og deres produkter.

6-8 klypebiopsier som hver måler 3 mm terninger vil bli tatt for forskningsbiopsier fra tykktarmen under rutinemessig koloskopi (disse vil tas i tillegg til rutinemessige omsorgsbiopsier). Forskningsbiopsiene blir tatt for å undersøke mikrobiomet som fester seg direkte til slimhinnen i tykktarmen.

Undergruppe 2 - Hjerne MR-skanninger (n=30 fra kohort 3). Skanninger vil bli utført for å tillate at kognitive og atferdsdata samlet ved de tidligere besøkene kan være relatert til nevroanatomiske endringer. Den 60 minutter lange skanningen vil fange opp både strukturelle og funksjonelle sekvenser. Strukturelle sekvenser vil tillate måling av grå og hvit substans integritet hos deltakere, mens funksjonelle sekvenser vil tillate måling av hjerneforbindelse og perfusjonsendringer. Vi antar at mediale temporale strukturer vil være intakte hos deltakere med lav risiko, men de i middels risikogruppen kan allerede vise subtile strukturelle og funksjonelle endringer.

En annen screeningtest med potensial som biomarkør for aldring og demensutvikling er retinal morfometri. Netthinnen er den eneste delen av det sentrale retinale nervesystemet som kan visualiseres direkte. Optical Coherence Tomography (OCT) er et raskt, ikke-invasivt bildebehandlingsverktøy som kan produsere 3-dimensjonale tverrsnittsbilder av netthinnen, og tillater presis og nøyaktig måling av tykkelsen på individuelle netthinnekomponenter. Det retinale nervefiberlaget (RNFL) er det innerste laget av netthinnen og består av retinale ganglioncelle-aksoner, som knytter den ytre neuroretina til den dorsale laterale genikulære kjernen, hvor synaptiske forbindelser fører til den visuelle cortex. I en helt fersk multisenterstudie av individer i alderen 40 til 69 år, viste OCT-avbildning at en tynnere RNFL var assosiert med dårligere kognitiv funksjon hos individer uten nevrodegenerativ sykdom; det var også assosiert med en større sannsynlighet for påfølgende kognitiv nedgang. Dette gir sterke argumenter for å betrakte retinale anatomiske tiltak som en potensielt nyttig screeningsmarkør for å identifisere de som er i fare for å utvikle demens.

Studiene som er utført til dags dato fremhever behovet for å utvikle en mer helhetlig og integrert forståelse av menneskelig aldring: Det er behov for å forstå hvordan (eller om) endringer i ett organsystem (f.eks. tarmen) er relatert til endringer som skjer andre steder i organsystemet. kroppen (f.eks. i hjernen). For å begynne å svare på disse grunnleggende viktige spørsmålene, har etterforskerne designet MOTION-studien for å få et klarere bilde av hvordan tarmmikrobiomet endres under aldring i en kohort over 60 år uten eksisterende alvorlige medisinske tilstander ved studiepunktet samtykke, og hvordan disse endringene relaterer seg til synkende egenkapasitet og økende kognitiv svikt.