Mikrobiom des alternden Darms und seine Auswirkungen auf die Gesundheit und Kognition des menschlichen Darms. (MOTION)

Menschen haben sich gemeinsam mit Populationen von kolonisierenden Mikroben und deren Genomen entwickelt, um eine für beide Seiten vorteilhafte Beziehung aufzubauen. Das Darmmikrobiom stellt die größte Population residenter Mikroben beim Menschen dar, ist sehr vielfältig und spielt eine wesentliche Rolle bei der Verdauung und dem Schutz vor Krankheitserregern. Störungen in Populationen von Darmbakterien (Dysbiose oder Dysbakteriose) als Reaktion beispielsweise auf Infektionen oder Medikamente wurden mit einem erhöhten Risiko für verschiedene chronische Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Fettleibigkeit, Krebs und entzündliche Darmerkrankungen (IBD).

Bei älteren Menschen kann eine Reihe komplexer und charakteristischer klinischer Veränderungen, darunter ein basaler proinflammatorischer Zustand (sogenannte „Entzündung“), direkt mit Darmmikroben älterer Erwachsener in Wechselwirkung treten, die die Anfälligkeit für altersbedingte Krankheiten erhöhen und die gesunde Lebenserwartung verkürzen können. Studien an älteren Erwachsenen zeigen, dass der Aufbau und die funktionellen Eigenschaften der Darmmikrobiota mit dem Lebensstil korrelieren (z. Ernährung und Wohnort) und Verhalten (z. Medikamente) und das basale Entzündungsniveau. Es bestehen Verbindungen zwischen der Darmmikrobiota und einer Vielzahl klinischer Probleme, die ältere Erwachsene plagen, darunter körperliche Gebrechlichkeit, Clostridium difficile-Kolitis, vulvovaginale Atrophie, kolorektales Karzinom und atherosklerotische Erkrankungen. Diese Verknüpfungen sind jedoch hauptsächlich assoziativ mit sehr geringen Hinweisen auf Kausalität.

Das Darmmikrobiom baut eine wechselseitige Beziehung zu seinem Wirt auf und trägt zur Aufrechterhaltung der Homöostase bei. Seine Zusammensetzung kann von zahlreichen Wirten (z.B. Genom, Alter), Umwelt (z. Ernährung, Medikamente, Infektionen) sowie Lebensstil- und Verhaltensfaktoren (z. Reise, Lebensraum). Veränderungen in der Struktur und/oder Funktion des Mikrobioms (Dysbiose) können zu einer Schädigung oder Infektion von Epithelzellen der Barriere führen, was es Mikroben und mikrobiellen Produkten ermöglicht, die beeinträchtigte Barriere zu überwinden und Zugang zu darunter liegenden Geweben und Immunzellen zu erhalten, was zu einer Immunabwehr führt Aktivierung und (chronische) Entzündung.

Das Alter ist ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung kognitiver Dysfunktionen, wobei Demenz eine der häufigsten altersbedingten Erkrankungen ist. Demenz betrifft schätzungsweise 47 Millionen Menschen weltweit und wird voraussichtlich bis 2050 über 131 Millionen Menschen betreffen. Die kognitive Funktion nimmt mit zunehmendem Alter ab und reicht von relativ geringfügigen alltäglichen Handlungsfehlern über subjektiven kognitiven Rückgang, leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) bis hin zu schweren oder leichten neurokognitiven Störungen/Demenz in einigen Fällen. Es wird vorausgesagt, dass bis zu 50 % der Patienten mit MCI innerhalb von 5 Jahren eine Demenz entwickeln.

Die Entwicklung neuer Therapien zur Vorbeugung von Demenz wird durch einen Mangel an prädiktiven Biomarkern behindert. Das Darmmikrobiom ist ein potenzieller Marker für die fortschreitende Abnahme der intrinsischen Kapazität, die sich aus allen körperlichen und geistigen Eigenschaften zusammensetzt, auf die ein Individuum nicht nur im Alter, sondern im Laufe seines Lebens zurückgreifen kann. Hinweise auf altersbedingte Veränderungen des Darmmikrobioms stammen aus bevölkerungsbezogenen Studien, eine der größten und umfassendsten war ELDERMET, eine Studie, die das fäkale Mikrobiom älterer Menschen untersuchte, die in der Gemeinde oder in Pflegeheimen in Irland leben. Die Ergebnisse identifizierten Unterschiede in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms älterer Personen im Vergleich zu jüngeren Personen und dass diese Unterschiede mit einem schlechteren Gesundheitszustand bei älteren Personen (z. schlechtes Gebiss, Dysphagie, Speichelverlust, verminderte körperliche Aktivität und Verstopfung).

Da sich diese Studie jedoch auf Daten von Proben stützt, die zu einem einzigen Zeitpunkt entnommen wurden, bietet sie nur eine „Momentaufnahme“ dessen, was passiert, aber wenig Einblick in die Dynamik oder Stabilität von Veränderungen im Darmmikrobiom im Laufe der Zeit bei verschiedenen Personen oder Gruppen von Teilnehmern . Auch lässt sich nicht feststellen, ob die festgestellten Veränderungen Treiber oder Folgen einer ungesunden Alterung sind. Darüber hinaus umfasste diese Studie keine Bewertungen der psychischen Gesundheit und der kognitiven Funktion, die mit dem Altern verbundene Hauptkomorbiditäten sind. Die Tatsache, dass während des Alterns strukturelle Veränderungen innerhalb des Darmmikrobioms auftreten, ist ein konsistenter Befund aus verschiedenen Studien. Das Ausmaß und die Art der festgestellten Veränderungen variieren jedoch erheblich zwischen den Studien und zwischen Personen innerhalb derselben Studie. Größere Längsschnittstudien mit sequentieller (serieller) Probenahme des Darmmikrobioms während des Alterns würden ein klareres Bild davon liefern, wie sich das Darmmikrobiom während des Alterns verändert und ob es ein Faktor ist, der zur Verschlechterung der Gesundheit im Alter und/oder zur Entwicklung von neurodegenerativen Erkrankungen beiträgt Erkrankungen und Demenz.

Der Zusammenhang zwischen potenziell pathogenen Veränderungen im Darmmikrobiom (Dysbiose) bei Personen mit neurodegenerativen Erkrankungen stammt hauptsächlich aus Beobachtungsstudien bei Patienten mit Alzheimer (AD) oder Parkinson (PD) und aus Tiermodellen (Nagetieren). Die Analyse des fäkalen Mikrobioms von Demenzpatienten hat eine erhöhte Prävalenz von Prevotellaceae- und Enterobacteriaceae-Spezies bei PD und eine erhöhte Prävalenz von Clostridia-, Bacteroides- und Verrucomicrobia-Spezies bei AD-Patienten festgestellt. im Vergleich zu Gesunden. Darüber hinaus berichteten viele PD- und AD-Patienten über Darmsymptome, einschließlich Reizdarmsyndrom, bevor sich neurologische Symptome entwickelten. Darüber hinaus ist eine antibiotische Behandlung zur Eradikation von Darmpathogenen (z. H. pylori) kann die L-Dopa-Wirkung verbessern und die klinischen Symptome bei Parkinson-Patienten reduzieren. Der vielleicht überzeugendste Beweis für einen kausalen Zusammenhang zwischen Darmmikroben und neurodegenerativen Erkrankungen stammt aus der Erkenntnis, dass sich die Symptomentwicklung beschleunigt, wenn fäkale Mikrobiome von PD-Patienten in PD-anfällige Mäuse übertragen werden und die Mäuse unter einer größeren motorischen Dysfunktion leiden als Kontrollmäuse, die Fäkalien erhalten Mikrobiom gesunder Menschen. Obwohl diese Erkenntnisse insgesamt das Darmmikrobiom in die Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen einbeziehen, konnten die bisher durchgeführten Studien nicht identifizieren, welche Bakterienarten (oder andere Mitglieder des Darmmikrobioms; Viren, Archaeen, Pilze, Protozoen) von entscheidender Bedeutung sind für die psychische Gesundheit und die Entwicklung von Demenz, wann treten während des Alterns Veränderungen in der Populationsgröße und/oder Funktion kritischer Arten auf, und wie beeinflussen diese kritischen Arten, wenn sie einmal festgestellt sind, die Signalübertragung im Gehirn, Neuroinflammation und Pathologie?

Untergruppe 1 – Kolongewebebiopsie (n = mindestens 90). Mikrobenpopulationen, die spezifisch und eng mit der Auskleidung der Darmwand verbunden sind, sind ideal positioniert, um die Wirts- und Darmzellen zu beeinflussen, aber sie können in Stuhlproben unterrepräsentiert sein oder fehlen. Aus diesem Grund sind Dickdarmgewebeproben wichtig, um: 1) die Mikroben, die in engstem Kontakt mit dem Wirt stehen, vollständig zu identifizieren, 2) zu identifizieren und zu analysieren, wie die Zellen innerhalb des Gewebes auf diese Mikroben und ihre Produkte reagieren und darauf reagieren.

Für Forschungsbiopsien aus dem Dickdarm während der routinemäßigen Koloskopie werden 6-8 Pinch-Biopsien mit jeweils 3 mm Würfelgröße entnommen (diese werden zusätzlich zu routinemäßigen Biopsien entnommen). Die Forschungsbiopsien werden entnommen, um das Mikrobiom zu untersuchen, das direkt an der Schleimhaut des Dickdarms haftet.

Untergruppe 2 – Gehirn-MRT-Scans (n ​​= 30 aus Kohorte 3). Es werden Scans durchgeführt, um zu ermöglichen, dass die bei früheren Besuchen gesammelten kognitiven und Verhaltensdaten mit neuroanatomischen Veränderungen in Beziehung gesetzt werden. Der 60-minütige Scan erfasst sowohl strukturelle als auch funktionelle Sequenzen. Strukturelle Sequenzen ermöglichen die Messung der Integrität der grauen und weißen Substanz bei den Teilnehmern, während funktionelle Sequenzen die Messung der Gehirnkonnektivität und Perfusionsänderungen ermöglichen. Wir gehen davon aus, dass die medialen Temporalstrukturen bei Teilnehmern mit geringem Risiko intakt sind, aber diejenigen in der Gruppe mit mittlerem Risiko möglicherweise bereits subtile strukturelle und funktionelle Veränderungen aufweisen.

Ein weiterer Screening-Test mit Potenzial als Biomarker für Alterung und Demenzentwicklung ist die retinale Morphometrie. Die Netzhaut ist der einzige Teil des zentralen Netzhautnervensystems, der direkt sichtbar gemacht werden kann. Die optische Kohärenztomographie (OCT) ist ein schnelles, nicht-invasives Bildgebungsverfahren, das dreidimensionale Querschnittsbilder der Netzhaut erstellen kann und eine präzise und genaue Messung der Dicke einzelner Netzhautkomponenten ermöglicht. Die retinale Nervenfaserschicht (RNFL) ist die innerste Schicht der Netzhaut und besteht aus den Axonen der retinalen Ganglienzellen, die die äußere Neuroretina mit dem dorsalen lateralen Genikularkern verbinden, wo synaptische Verbindungen zum visuellen Kortex führen. In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie mit Personen im Alter zwischen 40 und 69 Jahren zeigte die OCT-Bildgebung, dass eine dünnere RNFL bei Personen ohne neurodegenerative Erkrankung mit einer schlechteren kognitiven Funktion verbunden war; es war auch mit einer größeren Wahrscheinlichkeit eines späteren kognitiven Verfalls verbunden. Dies ist ein starkes Argument dafür, anatomische Messungen der Netzhaut als potenziell nützlichen Screening-Marker zu betrachten, um diejenigen zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, eine Demenz zu entwickeln.

Die bisher durchgeführten Studien unterstreichen die Notwendigkeit, ein ganzheitlicheres und integrierteres Verständnis des menschlichen Alterns zu entwickeln: Es muss verstanden werden, wie (oder ob) Veränderungen in einem Organsystem (z Körper (z. B. im Gehirn). Um diese grundlegend wichtigen Fragen zu beantworten, haben die Forscher die MOTION-Studie konzipiert, um ein klareres Bild davon zu erhalten, wie sich das Darmmikrobiom während des Alterns in einer Kohorte im Alter von über 60 Jahren verändert, ohne dass zum Zeitpunkt der Studie schwerwiegende Erkrankungen vorlagen Zustimmung, und wie diese Veränderungen mit abnehmender intrinsischer Kapazität und zunehmender kognitiver Beeinträchtigung zusammenhängen.