Ikääntyvän suolen mikrobiomi ja sen vaikutus ihmisen suoliston terveyteen ja kognitioon. (MOTION)

Ihmiset ovat kehittyneet yhdessä kolonisoivien mikrobipopulaatioiden ja niiden genomien kanssa luodakseen molempia osapuolia hyödyttävän suhteen. Suoliston mikrobiomi edustaa suurinta asuvien mikrobipopulaatiota ihmisillä, ja se on erittäin monipuolinen ja sillä on keskeinen rooli ruoansulatuksessa ja taudinaiheuttajien suojelussa. Suolistobakteeripopulaatioiden häiriöt (dysbioosi tai dysbakterioosi) vasteena esimerkiksi infektioille tai lääkkeille on liitetty lisääntyneeseen riskiin saada erilaisia ​​kroonisia sairauksia, mukaan lukien liikalihavuus, syöpä ja tulehduksellinen suolistosairaus (IBD).

Ikääntyneillä henkilöillä joukko monimutkaisia ​​ja tyypillisiä kliinisiä muutoksia, jotka sisältävät perusproinflammatorisen tilan (ns. "tulehdus"), voivat olla suoraan yhteydessä vanhempien aikuisten suolistomikrobien kanssa, mikä voi lisätä herkkyyttä ikääntymiseen liittyville sairauksille ja lyhentää tervettä elinikää. Iäkkäillä aikuisilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että suoliston mikrobiston rakenne ja toiminnalliset ominaisuudet korreloivat elämäntyylien kanssa (esim. ruokavalio ja asuinpaikka) ja käyttäytyminen (esim. lääkkeet) ja tulehduksen perustaso. Suoliston mikrobiotan ja monien iäkkäitä aikuisia vaivaavien kliinisten ongelmien välillä on yhteyksiä, mukaan lukien fyysinen heikkous, Clostridium difficile -koliitti, vulvovaginaalinen atrofia, kolorektaalinen karsinooma ja ateroskleroottinen sairaus. Nämä yhteydet ovat kuitenkin pääasiassa assosiatiivisia, ja niissä on hyvin vähän todisteita syy-yhteydestä.

Suoliston mikrobiomi muodostaa keskinäisen suhteen isäntänsä kanssa ja edistää homeostaasin ylläpitämistä. Sen koostumukseen voivat vaikuttaa ja sitä voivat muuttaa monet isännät (esim. genomi, ikä), ympäristö (esim. ruokavalio, lääkkeet, infektiot) sekä elämäntapa- ja käyttäytymistekijät (esim. matkustaminen, elinympäristö). Muutokset mikrobiomin rakenteessa ja/tai toiminnassa (dysbioosi) voivat johtaa esteepiteelisolujen vaurioitumiseen tai infektioon, jolloin mikrobit ja mikrobituotteet voivat ylittää vahingoittuneen esteen ja päästä käsiksi taustalla oleviin kudoksiin ja immuunisoluihin, mikä johtaa immuunijärjestelmään. aktivaatio ja (krooninen) tulehdus.

Ikä on merkittävä riskitekijä kognitiivisten toimintahäiriöiden kehittymiselle, sillä dementia on yksi yleisimmistä ikääntymiseen liittyvistä sairauksista. Dementiaa sairastaa arviolta 47 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti, ja sen ennustetaan vaikuttavan yli 131 miljoonaan ihmiseen vuoteen 2050 mennessä. Kognitiiviset toiminnot heikkenevät iän myötä, ja ne vaihtelevat suhteellisen pienistä jokapäiväisistä toimintahäiriöistä subjektiiviseen kognitiiviseen heikkenemiseen, lievään kognitiiviseen heikkenemiseen (MCI) ja joissakin tapauksissa vakavaan tai lievään neurokognitiiviseen häiriöön/dementiaan. Jopa 50 %:lle MCI-potilaista ennustetaan kehittyvän dementia viiden vuoden sisällä.

Uusien hoitomuotojen kehitystä dementian ehkäisemiseksi estää ennustavien biomarkkerien puute. Suoliston mikrobiomi on potentiaalinen merkkiaine progressiivisesti heikkenevälle sisäiselle kapasiteetille, joka on yhdistelmä kaikista fyysisistä ja henkisistä ominaisuuksista, joihin yksilö voi vedota, ei vain vanhemmalla iällä, vaan koko elämänsä ajan. Todisteet ikään liittyvistä muutoksista suoliston mikrobiomissa ovat peräisin väestöpohjaisista tutkimuksista, joista yksi suurimmista ja kattavimmista oli ELDERMET-tutkimus, joka tutki Irlannin yhteisössä tai hoitokodeissa asuvien iäkkäiden ihmisten ulosteen mikrobiomia. Tulokset osoittivat eroja iäkkäiden yksilöiden suoliston mikrobiomin koostumuksessa nuorempiin yksilöihin verrattuna ja että nämä erot liittyivät vanhusten huonompaan terveydentilaan (esim. huono hampaisto, dysfagia, syljeneritys, vähentynyt fyysinen aktiivisuus ja ummetus).

Tämä tutkimus kuitenkin luottaa yhteen aikaan otetuista näytteistä saatuihin tietoihin, ja se tarjoaa vain "otoksen" siitä, mitä tapahtuu, mutta vain vähän tietoa suoliston mikrobiomissa ajan mittaan tapahtuvien muutosten dynamiikasta tai stabiilisuudesta eri yksilöillä tai osallistujaryhmillä. . On myös mahdotonta määrittää, ovatko havaitut muutokset epäterveellisen ikääntymisen tekijöitä vai seurauksia. Lisäksi tässä tutkimuksessa ei arvioitu mielenterveyttä ja kognitiivisia toimintoja, jotka ovat merkittäviä ikääntymiseen liittyviä liitännäissairauksia. Se, että suoliston mikrobiomissa tapahtuu rakenteellisia muutoksia ikääntymisen aikana, on johdonmukainen havainto eri tutkimuksissa. Havaittujen muutosten laajuus ja luonne vaihtelevat kuitenkin huomattavasti tutkimusten välillä ja samassa tutkimuksessa olevien henkilöiden välillä. Laajemmat pitkittäiset tutkimukset peräkkäisellä (sarja-) näytteenotolla suoliston mikrobiomista ikääntymisen aikana antaisivat selkeämmän kuvan siitä, kuinka suoliston mikrobiomi muuttuu ikääntymisen aikana ja onko se myötävaikuttava tekijä terveyden heikkenemiseen vanhuudessa ja/tai hermostoa rappeutuvien sairauksien kehittymiseen. häiriöt ja dementia.

Suoliston mikrobiomissa mahdollisesti patogeenisten muutosten (dysbioosi) välinen yhteys hermoston rappeumasairauksista kärsivillä henkilöillä tulee pääasiassa Alzheimerin (AD) tai Parkinsonin tautia (PD) sairastavien potilaiden havainnointitutkimuksista ja eläinmalleista (jyrsijä). Dementiapotilaiden ulosteen mikrobiomin analyysi on tunnistanut Prevotellaceae- ja Enterobacteriaceae-lajien lisääntyneen esiintyvyyden PD:ssä ja Clostridia-, Bacteroides- ja Verrucomicrobia-lajien lisääntyneen esiintyvyyden AD-potilailla. verrattuna terveisiin yksilöihin. Lisäksi monet PD- ja AD-potilaat ilmoittivat suolisto-oireista, mukaan lukien ärtyvän suolen oireyhtymä ennen neurologisten oireiden kehittymistä. Lisäksi antibioottihoito suoliston patogeenien hävittämiseksi (esim. H. pylori) voi parantaa L-dopan vaikutusta ja vähentää kliinisiä oireita PD-potilailla. Ehkä vakuuttavin todiste suoliston mikrobien ja hermostoa rappeuttavan sairauden välisestä syy-yhteydestä tulee havainnosta, että kun PD-potilaiden ulosteen mikrobiomit siirretään PD-herkkiin hiiriin, oireiden kehittyminen kiihtyy ja hiiret kärsivät enemmän motorisista toimintahäiriöistä kuin kontrollihiiret, jotka saavat ulostetta. terveiden yksilöiden mikrobiomit. Vaikka nämä havainnot yhdessä viittaavat suoliston mikrobiomiin neurodegeneratiivisten häiriöiden patogeneesissä, tähän mennessä tehdyt tutkimukset eivät ole onnistuneet tunnistamaan, mitkä bakteerilajit (tai mikä tahansa muu suoliston mikrobiomin jäsen; virukset, arkit, sienet, alkueläimet) ovat ratkaisevan tärkeitä mielenterveyden ja dementian kehittymisen kannalta, kun ikääntymisen aikana tapahtuu muutoksia kriittisten lajien populaation koossa ja/tai toiminnassa, ja kun on selvitetty, kuinka nämä kriittiset lajit vaikuttavat aivojen signalointiin, hermotulehdukseen ja patologiaan?

Alaryhmä 1 - paksusuolen kudosbiopsia (n = vähintään 90). Mikrobipopulaatiot, jotka liittyvät spesifisesti ja läheisesti suolen seinämän limakalvoon, sijaitsevat ihanteellisella paikalla vaikuttamaan isäntä- ja suolistosoluihin, mutta ne voivat olla aliedustettuina tai puuttua ulostenäytteistä. Tästä syystä paksusuolen kudosnäytteet ovat tärkeitä, jotta: 1) voidaan täysin tunnistaa mikrobit, jotka ovat läheisimmissä kontakteissa isännän kanssa 2) tunnistaa ja analysoida, kuinka kudoksen solut reagoivat ja reagoivat näihin mikrobeihin ja niiden tuotteisiin.

Tutkimusbiopsiaa varten paksusuolesta otetaan 6-8 nipistysbiopsiaa, joista kukin on kooltaan 3 mm kuutiota rutiininomaisen hoitokolonoskopian yhteydessä (nämä otetaan rutiinihoitobiopsioiden lisäksi). Tutkimusbiopsiasta otetaan suoraan paksusuolen limakalvoon kiinnittyvä mikrobiomi.

Alaryhmä 2 - Aivojen MRI-skannaukset (n = 30 kohortista 3). Skannaukset suoritetaan, jotta aikaisemmilla käynneillä kerätyt kognitiiviset ja käyttäytymistiedot liittyvät neuroanatomisiin muutoksiin. 60 minuutin skannaus kaappaa sekä rakenteelliset että toiminnalliset sekvenssit. Rakenteelliset sekvenssit mahdollistavat osallistujien harmaan ja valkoisen aineen eheyden mittaamisen, kun taas toiminnalliset sekvenssit mahdollistavat aivojen yhteyksien ja perfuusiomuutosten mittaamisen. Oletamme, että mediaaliset ajalliset rakenteet pysyvät ehjät pieniriskisillä osallistujilla, mutta keskiriskin ryhmässä saattaa jo näkyä hienoisia rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia.

Toinen seulontatesti, joka voi toimia ikääntymisen ja dementian kehittymisen biomarkkerina, on verkkokalvon morfometria. Verkkokalvo on verkkokalvon keskushermoston ainoa osa, joka voidaan visualisoida suoraan. Optinen koherenssitomografia (OCT) on nopea, ei-invasiivinen kuvantamistyökalu, joka voi tuottaa verkkokalvosta kolmiulotteisia poikkileikkauskuvia ja mahdollistaa verkkokalvon yksittäisten komponenttien paksuuden tarkan ja tarkan mittauksen. Verkkokalvon hermokuitukerros (RNFL) on verkkokalvon sisin kerros, ja se koostuu verkkokalvon gangliosolujen aksoneista, jotka yhdistävät ulomman hermosolun dorsaaliseen lateraaliseen geniculate-ytimeen, jossa synaptiset yhteydet johtavat näkökuoreen. Hiljattain tehdyssä monikeskustutkimuksessa 40–69-vuotiailla henkilöillä OCT-kuvaus paljasti, että ohuempi RNFL liittyi huonompaan kognitiiviseen toimintaan henkilöillä, joilla ei ollut hermostoa rappeuttavaa sairautta; se liittyi myös myöhemmän kognitiivisen heikkenemisen todennäköisyyteen. Tämä antaa vahvan syyn pitää verkkokalvon anatomisia toimenpiteitä mahdollisesti hyödyllisenä seulontamarkkerina tunnistamaan ne, joilla on riski sairastua dementiaan.

Tähän mennessä tehdyt tutkimukset korostavat tarvetta kehittää kokonaisvaltaisempi ja integroidumpi ymmärrys ihmisen ikääntymisestä: On ymmärrettävä, miten (tai liittyvätkö) muutokset yhdessä elinjärjestelmässä (esim. suolistossa) muualla tapahtuviin muutoksiin. kehossa (esim. aivoissa). Vastatakseen näihin pohjimmiltaan tärkeisiin kysymyksiin tutkijat ovat suunnitelleet MOTION-tutkimuksen saadakseen selkeämmän kuvan siitä, kuinka suoliston mikrobiomi muuttuu ikääntymisen aikana yli 60-vuotiaassa kohortissa ilman vakavia sairauksia tutkimushetkellä. suostumus ja miten nämä muutokset liittyvät heikentyneeseen sisäiseen kapasiteettiin ja lisääntyvään kognitiiviseen heikkenemiseen.