Microbiome de l'intestin vieillissant et ses effets sur la santé et la cognition de l'intestin humain. (MOTION)

Les humains ont co-évolué avec des populations de microbes colonisateurs et leurs génomes pour établir une relation mutuellement bénéfique. Le microbiome intestinal représente la plus grande population de microbes résidents chez l'homme et est très diversifié et joue un rôle essentiel dans la digestion et la protection contre les agents pathogènes. Les perturbations des populations de bactéries intestinales (dysbiose ou dysbactériose) en réponse, par exemple, à des infections ou à des médicaments, ont été associées à un risque accru de diverses maladies chroniques, notamment l'obésité, le cancer et les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI).

Chez les personnes âgées, un ensemble de changements cliniques complexes et caractéristiques qui incluent un état pro-inflammatoire basal (appelé « inflammaging ») peuvent s'interfacer directement avec les microbes intestinaux des personnes âgées, ce qui peut augmenter la sensibilité aux maladies accompagnant le vieillissement et réduire la durée de vie en bonne santé. Des études chez des personnes âgées démontrent que la composition et les attributs fonctionnels du microbiote intestinal sont en corrélation avec le mode de vie (par ex. régime alimentaire et lieu de résidence) et le comportement (par ex. médicaments) et le niveau basal d'inflammation. Des liens existent entre le microbiote intestinal et une variété de problèmes cliniques qui affligent les personnes âgées, notamment la fragilité physique, la colite à Clostridium difficile, l'atrophie vulvo-vaginale, le carcinome colorectal et l'athérosclérose. Ces liens sont cependant principalement associatifs avec très peu de preuves de causalité.

Le microbiome intestinal établit une relation mutualiste avec son hôte et contribue au maintien de l'homéostasie. Sa composition peut être influencée et modifiée par de nombreux hôtes (par ex. génome, âge), environnemental (ex. régime alimentaire, médicaments, infections) et facteurs liés au mode de vie et au comportement (par ex. déplacements, habitat). Des modifications de la structure et/ou de la fonction du microbiome (dysbiose) peuvent endommager ou infecter les cellules épithéliales de la barrière permettant aux microbes et aux produits microbiens de traverser la barrière compromise et d'accéder aux tissus sous-jacents et aux cellules immunitaires, entraînant une activation et inflammation (chronique).

L'âge est un facteur de risque majeur pour le développement de dysfonctionnements cognitifs, la démence étant l'un des troubles les plus courants liés au vieillissement. La démence touche environ 47 millions de personnes dans le monde et devrait toucher plus de 131 millions de personnes d'ici 2050. La fonction cognitive décline avec l'âge, allant de dérapages quotidiens relativement mineurs, en passant par un déclin cognitif subjectif, une déficience cognitive légère (MCI), puis un trouble neurocognitif / démence majeur ou léger dans certains cas. On prévoit que jusqu'à 50 % des personnes atteintes de MCI développeront une démence dans les 5 ans.

Le développement de nouveaux traitements pour prévenir la démence est entravé par un manque de biomarqueurs prédictifs. Le microbiome intestinal est un marqueur potentiel du déclin progressif de la capacité intrinsèque, qui est un composite de tous les attributs physiques et mentaux sur lesquels un individu peut puiser, non seulement à un âge avancé, mais tout au long de sa vie. Les preuves de changements liés à l'âge dans le microbiome intestinal proviennent d'études basées sur la population, l'une des plus importantes et des plus complètes était ELDERMET, une étude qui a examiné le microbiome fécal de personnes âgées vivant dans la communauté ou dans des maisons de soins en Irlande. Les résultats ont identifié des différences dans la composition du microbiome intestinal des personnes âgées par rapport aux personnes plus jeunes, et que ces différences étaient associées à un état de santé plus faible chez les personnes âgées (par ex. mauvaise dentition, dysphagie, perte de salivation, diminution de l'activité physique et constipation).

Cependant, en s'appuyant sur les données d'échantillons prélevés à un moment donné, cette étude ne fournit qu'un « instantané » de ce qui se passe, mais peu d'informations sur la dynamique ou la stabilité de tout changement dans le microbiome intestinal au fil du temps chez différents individus ou groupes de participants. . Il est également impossible de déterminer si les changements constatés sont des moteurs ou des conséquences d'un vieillissement malsain. De plus, cette étude n'incluait pas d'évaluations de la santé mentale et de la fonction cognitive, qui sont des comorbidités majeures associées au vieillissement. Le fait que des changements structurels au sein du microbiome intestinal se produisent au cours du vieillissement est une constatation constante dans différentes études. Cependant, l'ampleur et la nature des changements constatés varient considérablement d'une étude à l'autre et d'un individu à l'autre au sein d'une même étude. Des études longitudinales plus importantes avec un échantillonnage séquentiel (en série) du microbiome intestinal au cours du vieillissement fourniraient une image plus claire de la façon dont le microbiome intestinal change au cours du vieillissement et s'il est un facteur contribuant à la détérioration de la santé chez les personnes âgées et/ou au développement de maladies neurodégénératives. troubles et démence.

Le lien entre les modifications potentiellement pathogènes du microbiome intestinal (dysbiose) chez les personnes atteintes de troubles neurodégénératifs provient principalement d'études observationnelles chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) ou de la maladie de Parkinson (MP), et de modèles animaux (rongeurs). L'analyse du microbiome fécal des patients atteints de démence a identifié une prévalence accrue des espèces Prevotellaceae et Enterobacteriaceae dans la MP, et une prévalence accrue des espèces Clostridia, Bacteroides et Verrucomicrobia chez les patients atteints de MA. par rapport aux individus sains. En outre, de nombreux patients atteints de MP et de MA ont signalé des symptômes intestinaux, notamment le syndrome du côlon irritable, avant l'apparition de symptômes neurologiques. De plus, un traitement antibiotique pour éradiquer les pathogènes intestinaux (par ex. H. pylori) peut améliorer l'action de la L-dopa et réduire les symptômes cliniques chez les patients parkinsoniens. La preuve peut-être la plus convaincante d'un lien de causalité entre les microbes intestinaux et les maladies neurodégénératives provient de la découverte que, lorsque les microbiomes fécaux de patients atteints de MP sont transférés dans des souris sensibles à la MP, le développement des symptômes s'accélère et les souris souffrent d'un dysfonctionnement moteur plus important que les souris témoins recevant des matières fécales. microbiomes d'individus sains. Bien que collectivement ces découvertes impliquent le microbiome intestinal dans la pathogenèse des troubles neurodégénératifs, les études menées à ce jour n'ont pas réussi à identifier les espèces de bactéries (ou tout autre membre du microbiome intestinal ; virus, archées, champignons, protozoaires) qui sont d'une importance critique. pour la santé mentale et dans le développement de la démence, quand au cours du vieillissement se produisent des changements dans la taille de la population et/ou la fonction des espèces critiques, et une fois établies, comment ces espèces critiques influencent-elles la signalisation cérébrale, la neuroinflammation et la pathologie ?

Sous-groupe 1 - Biopsie tissulaire du côlon (n = au moins 90). Les populations de microbes qui sont spécifiquement et intimement associées à la muqueuse de la paroi intestinale sont idéalement situées pour influencer l'hôte et les cellules intestinales, mais elles peuvent être sous-représentées ou absentes dans les échantillons de selles. Pour cette raison, les échantillons de tissus du côlon sont importants pour : 1) identifier pleinement les microbes qui sont en contact le plus intime avec l'hôte 2) identifier et analyser comment les cellules du tissu réagissent et réagissent à ces microbes et à leurs produits.

6 à 8 biopsies par pincement mesurant chacune 3 mm au cube seront prises pour des biopsies de recherche du gros intestin pendant la coloscopie de soins de routine (elles seront prises en plus des biopsies de soins de routine). Les biopsies de recherche sont prises pour examiner le microbiome qui adhère directement à la muqueuse du côlon.

Sous-groupe 2 - IRM cérébrales (n = 30 de la cohorte 3). Des analyses seront effectuées pour permettre aux données cognitives et comportementales recueillies lors des visites précédentes d'être liées aux changements neuroanatomiques. L'analyse de 60 minutes capturera à la fois les séquences structurelles et fonctionnelles. Les séquences structurelles permettront de mesurer l'intégrité de la matière grise et blanche chez les participants, tandis que les séquences fonctionnelles permettront de mesurer la connectivité cérébrale et les changements de perfusion. Nous émettons l'hypothèse que les structures temporales médianes seront intactes chez les participants à faible risque, mais ceux du groupe à risque moyen pourraient déjà montrer des changements structurels et fonctionnels subtils.

La morphométrie rétinienne est un autre test de dépistage ayant un potentiel en tant que biomarqueur du vieillissement et du développement de la démence. La rétine est la seule partie du système nerveux central de la rétine qui peut être visualisée directement. La tomographie par cohérence optique (OCT) est un outil d'imagerie rapide et non invasif qui peut produire des images en coupe transversale tridimensionnelles de la rétine et permet une mesure précise et précise de l'épaisseur des composants rétiniens individuels. La couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) est la couche la plus interne de la rétine et comprend les axones des cellules ganglionnaires rétiniennes, qui relient la neurorétine externe au noyau géniculé latéral dorsal, où les connexions synaptiques mènent au cortex visuel. Dans une étude multicentrique très récente portant sur des individus âgés de 40 à 69 ans, l'imagerie OCT a révélé qu'un RNFL plus fin était associé à une fonction cognitive moins bonne chez les individus sans maladie neurodégénérative ; il était également associé à une plus grande probabilité de déclin cognitif ultérieur. Cela plaide fortement en faveur des mesures anatomiques rétiniennes comme marqueur de dépistage potentiellement utile pour identifier les personnes à risque de développer une démence.

Les études menées à ce jour soulignent la nécessité de développer une compréhension plus holistique et intégrée du vieillissement humain : il est nécessaire de comprendre comment (ou si) les changements dans un système d'organes (par exemple, l'intestin) sont liés à des changements se produisant ailleurs dans l'organisme. corps (par exemple dans le cerveau). Afin de commencer à répondre à ces questions fondamentalement importantes, les chercheurs ont conçu l'étude MOTION pour obtenir une image plus claire de la façon dont le microbiome intestinal change au cours du vieillissement dans une cohorte de plus de 60 ans sans conditions médicales graves existantes au moment de l'étude. consentement, et comment ces changements sont liés à la diminution de la capacité intrinsèque et à l'augmentation des troubles cognitifs.