Микробиом стареющего кишечника и его влияние на здоровье и познание кишечника человека. (MOTION)

Люди эволюционировали вместе с популяциями колонизирующих микробов и их геномами, чтобы установить взаимовыгодные отношения. Кишечный микробиом представляет собой самую большую популяцию резидентных микробов у людей, очень разнообразен и играет важную роль в пищеварении и защите от патогенов. Нарушения в популяциях кишечных бактерий (дисбиоз или дисбактериоз) в ответ, например, на инфекции или лекарства, связаны с повышенным риском различных хронических заболеваний, включая ожирение, рак и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК).

У пожилых людей ряд сложных и характерных клинических изменений, которые включают базальное провоспалительное состояние (так называемое «воспаление»), могут напрямую взаимодействовать с микробами кишечника пожилых людей, которые могут повышать восприимчивость к заболеваниям, сопровождающим старение, и сокращать продолжительность здоровой жизни. Исследования на пожилых людях показывают, что состав и функциональные характеристики кишечной микробиоты коррелируют с образом жизни (например, диета и место жительства) и поведение (например, препараты) и базальный уровень воспаления. Существует связь между кишечной микробиотой и различными клиническими проблемами, от которых страдают пожилые люди, включая физическую слабость, Clostridium difficile колит, вульвовагинальную атрофию, колоректальную карциному и атеросклеротическое заболевание. Однако эти связи в основном ассоциативны с очень небольшими признаками причинно-следственной связи.

Микробиом кишечника устанавливает мутуалистические отношения со своим хозяином и способствует поддержанию гомеостаза. На его состав могут влиять и изменять многочисленные хозяева (например, геном, возраст), окружающая среда (например, диета, лекарства, инфекции), а также образ жизни и поведенческие факторы (например, путешествия, среда обитания). Изменения в структуре и/или функции микробиома (дисбиоз) могут привести к повреждению или заражению барьерных эпителиальных клеток, позволяя микробам и микробным продуктам преодолевать нарушенный барьер и получать доступ к подлежащим тканям и иммунным клеткам, что приводит к иммунным активация и (хроническое) воспаление.

Возраст является основным фактором риска развития когнитивной дисфункции, при этом деменция является одним из наиболее распространенных расстройств, связанных со старением. Деменция затрагивает примерно 47 миллионов человек во всем мире, и, по прогнозам, к 2050 году она поразит более 131 миллиона человек. Когнитивная функция снижается с возрастом, начиная от относительно незначительных ежедневных оплошностей до субъективного снижения когнитивных функций, легкого когнитивного нарушения (MCI), а затем в некоторых случаях до серьезного или легкого нейрокогнитивного расстройства/деменции. Прогнозируется, что до 50% людей с MCI разовьют деменцию в течение 5 лет.

Разработке новых методов лечения деменции препятствует отсутствие прогностических биомаркеров. Микробиом кишечника является потенциальным маркером прогрессирующего снижения внутренней способности, которая представляет собой совокупность всех физических и психических характеристик, на которые человек может опираться не только в пожилом возрасте, но и на протяжении всей своей жизни. Доказательства возрастных изменений в микробиоме кишечника получены из популяционных исследований, одним из крупнейших и наиболее полных было ELDERMET, исследование, в котором изучался фекальный микробиом пожилых людей, живущих в обществе или в домах престарелых в Ирландии. Результаты выявили различия в составе кишечного микробиома пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми, и что эти различия были связаны с более плохим состоянием здоровья у пожилых людей (например, плохой прикус, дисфагия, потеря слюноотделения, снижение физической активности и запоры).

Однако, опираясь на данные образцов, взятых в один момент времени, это исследование дает только «моментальный снимок» того, что происходит, но дает мало информации о динамике или стабильности любых изменений в микробиоме кишечника с течением времени у разных людей или групп участников. . Также невозможно определить, являются ли отмеченные изменения драйверами или следствием нездорового старения. Кроме того, это исследование не включало оценки психического здоровья и когнитивных функций, которые являются основными сопутствующими заболеваниями, связанными со старением. Тот факт, что структурные изменения в кишечном микробиоме происходят во время старения, является постоянным выводом различных исследований. Однако масштаб и характер отмеченных изменений значительно различаются между исследованиями и среди отдельных лиц в рамках одного исследования. Более масштабные лонгитюдные исследования с последовательным (серийным) отбором проб кишечного микробиома при старении дадут более четкую картину того, как микробиом кишечника изменяется при старении и является ли он фактором, способствующим ухудшению здоровья в пожилом возрасте и/или развитию нейродегенеративных заболеваний. расстройства и слабоумие.

Связь между потенциально патогенными изменениями кишечного микробиома (дисбиозом) у лиц с нейродегенеративными заболеваниями в основном основывается на обсервационных исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) или болезнью Паркинсона (БП), а также на моделях животных (грызунов). Анализ фекального микробиома пациентов с деменцией выявил повышенную распространенность видов Prevotellaceae и Enterobacteriaceae при БП и повышенную распространенность видов Clostridia, Bacteroides и Verrucomicrobia у пациентов с БА. по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, многие пациенты с БП и БА сообщали о кишечных симптомах, включая синдром раздраженного кишечника, до развития неврологических симптомов. Кроме того, лечение антибиотиками для уничтожения кишечных патогенов (например, H. pylori) может улучшать действие леводопы и уменьшать клинические симптомы у пациентов с БП. Возможно, наиболее убедительным доказательством причинно-следственной связи между микробами кишечника и нейродегенеративными заболеваниями является обнаружение того факта, что при переносе фекальных микробиомов от пациентов с болезнью Паркинсона мышам, восприимчивым к болезни Паркинсона, развитие симптомов ускоряется, и мыши страдают от большей двигательной дисфункции, чем контрольные мыши, получавшие фекальные препараты. микробиомы здоровых людей. Хотя в совокупности эти данные указывают на причастность микробиома кишечника к патогенезу нейродегенеративных заболеваний, исследования, проведенные на сегодняшний день, не смогли определить, какие виды бактерий (или любых других членов микробиома кишечника: вирусы, археи, грибы, простейшие) являются критически важными. для психического здоровья и развития деменции, когда во время старения происходят изменения в размере популяции и/или функциях критических видов, и после установления, как эти критические виды влияют на передачу сигналов в мозгу, нейровоспаление и патологию?

Подгруппа 1 - Биопсия ткани толстой кишки (n= не менее 90). Популяции микробов, которые специфически и тесно связаны со слизистой оболочкой стенки кишечника, идеально подходят для воздействия на хозяина и клетки кишечника, но они могут быть недостаточно представлены или отсутствовать в образцах стула. По этой причине образцы ткани толстой кишки важны для: 1) полной идентификации микробов, которые находятся в наиболее тесном контакте с хозяином 2) определения и анализа того, как клетки в ткани реагируют и реагируют на эти микробы и их продукты.

Для исследовательской биопсии толстой кишки во время плановой колоноскопии будет взято 6–8 пинч-биопсий, каждая размером 3 мм в кубе (они берутся в дополнение к обычным биопсиям). Исследовательские биопсии берутся для изучения микробиома, который прилипает непосредственно к слизистой оболочке толстой кишки.

Подгруппа 2 - МРТ головного мозга (n=30 из когорты 3). Будет выполнено сканирование, чтобы когнитивные и поведенческие данные, собранные во время предыдущих посещений, можно было связать с нейроанатомическими изменениями. 60-минутное сканирование зафиксирует как структурные, так и функциональные последовательности. Структурные последовательности позволят измерить целостность серого и белого вещества у участников, тогда как функциональные последовательности позволят измерить связь мозга и изменения перфузии. Мы предполагаем, что медиальные височные структуры будут интактными у участников с низким риском, но у участников из группы среднего риска уже могут наблюдаться тонкие структурные и функциональные изменения.

Еще одним скрининговым тестом, который может быть использован в качестве биомаркера старения и развития деменции, является морфометрия сетчатки. Сетчатка — единственная часть центральной нервной системы сетчатки, которую можно непосредственно визуализировать. Оптическая когерентная томография (ОКТ) — это быстрый неинвазивный инструмент визуализации, который может создавать трехмерные изображения поперечного сечения сетчатки и позволяет точно и точно измерять толщину отдельных компонентов сетчатки. Слой нервных волокон сетчатки (RNFL) является самым внутренним слоем сетчатки и состоит из аксонов ганглиозных клеток сетчатки, которые связывают наружную нейросетчатку с дорсо-латеральным коленчатым ядром, где синаптические связи ведут к зрительной коре. В недавнем многоцентровом исследовании лиц в возрасте от 40 до 69 лет ОКТ-изображение показало, что более тонкий RNFL был связан с ухудшением когнитивной функции у лиц без нейродегенеративных заболеваний; это также было связано с большей вероятностью последующего снижения когнитивных функций. Это дает веские основания рассматривать анатомические измерения сетчатки как потенциально полезный скрининговый маркер для выявления лиц с риском развития деменции.

Исследования, проведенные на сегодняшний день, подчеркивают необходимость разработки более целостного и интегрированного понимания старения человека: необходимо понять, как (и связаны ли) изменения в одной системе органов (например, в кишечнике) с изменениями, происходящими в других частях тела. тела (например, в головном мозге). Чтобы начать отвечать на эти принципиально важные вопросы, исследователи разработали исследование MOTION, чтобы получить более четкую картину того, как микробиом кишечника меняется при старении в когорте людей старше 60 лет без серьезных заболеваний на момент исследования. согласие, и как эти изменения связаны со снижением внутренней дееспособности и усилением когнитивных нарушений.