노화 장의 마이크로바이옴과 인간의 장 건강 및 인지에 미치는 영향. (MOTION)

인간은 상호 이익이 되는 관계를 구축하기 위해 식민지 미생물 및 게놈의 개체군과 함께 진화했습니다. 장내 미생물 군집은 인간의 상주 미생물 중 가장 큰 집단을 나타내며 매우 다양하며 소화 및 병원균 보호에 필수적인 역할을 합니다. 예를 들어, 감염이나 약물에 대한 반응으로 장내 박테리아 개체군의 교란(dysbiosis 또는 dysbacteriosis)은 비만, 암 및 염증성 장 질환(IBD)을 비롯한 다양한 만성 질환의 위험 증가와 관련이 있습니다.

노인의 경우, 기저 염증 유발 상태(소위 "염증")를 포함하는 일련의 복잡하고 특징적인 임상 변화가 노화에 수반되는 질병에 대한 감수성을 높이고 건강한 수명을 단축할 수 있는 노인의 장내 미생물과 직접 접촉할 수 있습니다. 노인에 대한 연구는 장내 미생물의 구성 및 기능적 속성이 라이프스타일(예: 식단 및 거주지) 및 행동(예: 약물), 염증의 기저 수준. 장내 미생물군과 신체 허약, 클로스트리디움 디피실균성 대장염, 외음질 위축, 결장직장 암종 및 죽상동맥경화성 질환을 포함하여 노인을 괴롭히는 다양한 임상 문제 사이에는 연관성이 있습니다. 그러나 이러한 연결은 인과 관계에 대한 증거가 거의 없이 주로 연관성이 있습니다.

장내 마이크로바이옴은 숙주와 상호 관계를 형성하고 항상성 유지에 기여합니다. 그 구성은 수많은 호스트(예: 게놈, 연령), 환경(예: 식습관, 약물, 감염), 생활양식 및 행동 요인(예: 여행, 서식지). 마이크로바이옴의 구조 및/또는 기능의 변화(dysbiosis)는 장벽 상피 세포의 손상 또는 감염을 초래하여 미생물 및 미생물 제품이 손상된 장벽을 넘어 기본 조직 및 면역 세포에 접근할 수 있게 하여 면역 활성화 및 (만성) 염증.

나이는 노화와 관련된 가장 흔한 장애 중 하나인 치매와 함께 인지 기능 장애의 발병에 대한 주요 위험 요소입니다. 치매는 전 세계적으로 약 4,700만 명에게 영향을 미치고 있으며 2050년까지 1억 3,100만 명 이상이 영향을 받을 것으로 예상됩니다. 인지 기능은 나이가 들면서 상대적으로 경미한 일상적인 실수부터 주관적인 인지 저하, 경도 인지 장애(MCI)를 거쳐 일부 경우에는 주요 또는 경도 신경인지 장애/치매에 이르기까지 쇠퇴합니다. MCI 환자의 최대 50%가 5년 이내에 치매에 걸릴 것으로 예측됩니다.

치매를 예방하기 위한 새로운 치료법의 개발은 예측 가능한 바이오마커의 부족으로 인해 방해를 받고 있습니다. 장내 마이크로바이옴은 점진적으로 감소하는 본질적인 능력에 대한 잠재적 지표이며, 이는 개인이 노년기뿐만 아니라 평생에 걸쳐 그릴 수 있는 모든 신체적, 정신적 속성의 합성물입니다. 장내 마이크로바이옴의 연령 관련 변화에 대한 증거는 인구 기반 연구에서 나옵니다. 가장 규모가 크고 포괄적인 연구 중 하나는 아일랜드의 지역사회 또는 요양원에 거주하는 노인의 배설물 마이크로바이옴을 조사한 연구인 ELDERMET입니다. 그 결과 젊은 개인과 비교하여 노인 개인의 장내 마이크로바이옴 구성의 차이가 확인되었으며, 이러한 차이는 노인의 열악한 건강 상태(예: 열악한 치열, 연하 곤란, 타액 분비 감소, 신체 활동 감소 및 변비).

그러나 단일 시점에서 채취한 샘플의 데이터에 의존하여 이 연구는 무슨 일이 일어나고 있는지에 대한 '스냅샷'만 제공하지만 다른 개인 또는 참가자 그룹에서 시간이 지남에 따라 장내 마이크로바이옴의 변화의 역학 또는 안정성에 대한 통찰력은 거의 제공하지 않습니다. . 또한 기록된 변화가 원인인지 건강하지 못한 노화의 결과인지 판단하는 것도 불가능합니다. 또한, 본 연구는 노화와 관련된 주요 합병증인 정신 건강 및 인지 기능에 대한 평가를 포함하지 않았습니다. 장내 마이크로바이옴 내의 구조적 변화가 노화 동안 발생한다는 사실은 여러 연구에서 일관된 발견입니다. 그러나 언급된 변화의 규모와 특성은 연구 간에, 그리고 동일한 연구 내의 개인 간에 상당히 다릅니다. 노화 동안 장내 마이크로바이옴의 순차적(연속적) 샘플링을 통한 더 큰 종적 연구는 장내 마이크로바이옴이 노화 동안 어떻게 변화하는지, 그리고 그것이 노년기 건강 저하 및/또는 신경퇴행성 발달에 기여하는 요인인지에 대한 명확한 그림을 제공할 것입니다. 장애와 치매.

신경퇴행성 장애가 있는 개인의 장내 미생물군집(dysbiosis)의 잠재적 병원성 변화 사이의 연관성은 주로 알츠하이머병(AD) 또는 파킨슨병(PD) 환자의 관찰 연구와 동물(설치류) 모델에서 비롯됩니다. 치매 환자의 분변 마이크로바이옴에 대한 분석은 PD에서 Prevotellaceae 및 Enterobacteriaceae 종의 유병률 증가와 AD 환자에서 Clostridia, Bacteroides 및 Verrucomicrobia 종의 유병률 증가를 확인했습니다. 건강한 사람에 비해 또한 많은 PD 및 AD 환자는 신경학적 증상이 나타나기 전에 과민성 대장 증후군을 포함한 장 증상을 보고했습니다. 또한 장내 병원균(예: H. pylori)는 PD 환자의 L-도파 작용을 개선하고 임상 증상을 감소시킬 수 있습니다. 아마도 장내 미생물과 신경퇴행성 질환 사이의 인과관계에 대한 가장 강력한 증거는 파킨슨병 환자의 분변 미생물이 파킨슨병에 민감한 마우스로 옮겨졌을 때 증상 발달이 가속화되고 마우스가 대변을 받은 대조군 마우스보다 더 큰 운동 기능 장애를 겪는다는 발견에서 나옵니다. 건강한 개인의 마이크로바이옴. 종합적으로 이러한 발견이 장내 미생물이 신경퇴행성 질환의 병인에 연루되어 있음에도 불구하고, 지금까지 수행된 연구에서는 어떤 종류의 박테리아(또는 장내 미생물군집의 다른 구성원, 바이러스, 고세균, 진균, 원생동물)가 결정적으로 중요한지 확인하지 못했습니다. 정신 건강과 치매의 발달에 있어서, 노화 동안 인구 규모 및/또는 중요한 종의 기능에 변화가 발생하고 일단 확립되면 이러한 중요한 종은 뇌 신호, 신경염증 및 병리학에 어떤 영향을 미칩니까?

하위 그룹 1 - 결장 조직 생검(n= 90 이상). 소화관 벽의 내벽과 구체적이고 밀접하게 관련된 미생물 개체군은 이상적으로는 숙주와 장 세포에 영향을 주지만 대변 샘플에서는 과소 표현되거나 부재할 수 있습니다. 이러한 이유로 결장 조직 샘플은 1) 숙주와 가장 밀접하게 접촉하는 미생물을 완전히 식별하고 2) 조직 내의 세포가 이러한 미생물과 그 제품에 어떻게 반응하고 반응하는지 식별하고 분석하는 데 중요합니다.

일상적인 관리 대장내시경 검사 동안 대장에서 연구용 생검을 위해 각 3mm 입방체를 측정하는 6-8 핀치 생검을 수행합니다(일상적인 관리 생검에 추가하여 수행함). 연구 생검은 결장의 점막 내벽에 직접 부착하는 미생물 군집을 검사하기 위해 수행됩니다.

하위 그룹 2 - 뇌 MRI 스캔(코호트 3에서 n=30). 이전 방문에서 수집된 인지 및 행동 데이터가 신경해부학적 변화와 관련될 수 있도록 스캔이 수행됩니다. 60분 스캔은 구조 및 기능 시퀀스를 모두 캡처합니다. 구조 시퀀스는 참가자의 회백질 및 백질 무결성을 측정할 수 있는 반면 기능 시퀀스는 뇌 연결 및 관류 변화를 측정할 수 있습니다. 우리는 내측 측두 구조가 저 위험 참가자에서 온전할 것이지만 중간 위험 그룹의 사람들은 이미 미묘한 구조적 및 기능적 변화를 보일 수 있다고 가정합니다.

노화 및 치매 발달에 대한 바이오마커로서의 가능성이 있는 또 다른 스크리닝 테스트는 망막 형태측정법입니다. 망막은 직접 시각화할 수 있는 중추 망막 신경계의 유일한 부분입니다. OCT(Optical Coherence Tomography)는 망막의 3차원 단면 이미지를 생성할 수 있고 개별 망막 구성 요소의 두께를 정밀하고 정확하게 측정할 수 있는 신속하고 비침습적인 이미징 도구입니다. 망막 신경 섬유층(RNFL)은 망막의 가장 안쪽 층이며 시냅스 연결이 시각 피질로 이어지는 등쪽 측면 슬상핵에 외부 신경망막을 연결하는 망막 신경절 세포 축삭으로 구성됩니다. 40세에서 69세 사이의 개인에 대한 매우 최근의 다기관 연구에서 OCT 이미징은 더 얇은 RNFL이 신경퇴행성 질환이 없는 개인의 인지 기능 악화와 관련이 있음을 밝혔습니다. 그것은 또한 후속 인지 저하의 더 큰 가능성과 관련이 있습니다. 이것은 치매 발병 위험이 있는 사람들을 식별하기 위한 잠재적으로 유용한 스크리닝 마커로서 망막 해부학적 측정을 고려하는 강력한 사례를 만듭니다.

현재까지 수행된 연구는 인간 노화에 대한 보다 총체적이고 통합적인 이해를 개발할 필요성을 강조합니다. 한 기관 시스템(예: 장)의 변화가 신체의 다른 곳에서 발생하는 변화와 어떻게(또는 여부) 관련되는지 이해할 필요가 있습니다. 신체(예: 뇌). 이 근본적으로 중요한 질문에 답하기 시작하기 위해 연구자들은 연구 시점에 기존의 심각한 의학적 상태가 없는 60세 이상의 코호트에서 장내 미생물이 노화 동안 어떻게 변화하는지에 대한 명확한 그림을 얻기 위해 MOTION 연구를 설계했습니다. 동의, 그리고 이러한 변화가 내재적 능력 감소 및 인지 장애 증가와 어떤 관련이 있는지.