Microbioma dell'intestino che invecchia e suo effetto sulla salute e sulla cognizione dell'intestino umano. (MOTION)

Gli esseri umani si sono evoluti insieme alle popolazioni di microbi colonizzatori e ai loro genomi per stabilire una relazione reciprocamente vantaggiosa. Il microbioma intestinale rappresenta la più grande popolazione di microbi residenti nell'uomo ed è molto diversificato e svolge ruoli essenziali nella digestione e nella protezione dai patogeni. Le perturbazioni nelle popolazioni di batteri intestinali (disbiosi o dysbacteriosis) in risposta, ad esempio, a infezioni o farmaci, sono state associate a un aumento del rischio di varie malattie croniche tra cui obesità, cancro e malattia infiammatoria intestinale (IBD).

Negli individui più anziani una serie di cambiamenti clinici complessi e caratteristici che include uno stato proinfiammatorio basale (il cosiddetto "infiammazione"), può interfacciarsi direttamente con i microbi intestinali degli anziani che possono aumentare la suscettibilità alle malattie che accompagnano l'invecchiamento e ridurre la durata della vita sana. Gli studi sugli anziani dimostrano che la composizione e gli attributi funzionali del microbiota intestinale sono correlati allo stile di vita (ad es. dieta e luogo di residenza) e comportamento (ad es. farmaci) e livello basale di infiammazione. Esistono collegamenti tra il microbiota intestinale e una varietà di problemi clinici che affliggono gli anziani, tra cui fragilità fisica, colite da Clostridium difficile, atrofia vulvovaginale, carcinoma colorettale e malattia aterosclerotica. Questi collegamenti sono tuttavia principalmente associativi con pochissime prove di causalità.

Il microbioma intestinale stabilisce una relazione mutualistica con il suo ospite e contribuisce al mantenimento dell'omeostasi. La sua composizione può essere influenzata e modificata da numerosi ospiti (es. genoma, età), ambientale (es. dieta, farmaci, infezioni), stile di vita e fattori comportamentali (ad es. viaggio, habitat). I cambiamenti nella struttura e/o nella funzione del microbioma (disbiosi) possono causare danni o infezione alle cellule epiteliali della barriera, consentendo ai microbi e ai prodotti microbici di attraversare la barriera compromessa e ottenere l'accesso ai tessuti sottostanti e alle cellule immunitarie, portando a attivazione e infiammazione (cronica).

L'età è un importante fattore di rischio per lo sviluppo di disfunzioni cognitive e la demenza è uno dei disturbi più comuni legati all'invecchiamento. La demenza colpisce circa 47 milioni di persone in tutto il mondo e si prevede che colpirà oltre 131 milioni di persone entro il 2050. La funzione cognitiva diminuisce con l'età, variando da errori quotidiani relativamente minori, attraverso il declino cognitivo soggettivo, il lieve deterioramento cognitivo (MCI), quindi in alcuni casi il disturbo neurocognitivo/demenza grave o lieve. Si prevede che fino al 50% di quelli con MCI svilupperà la demenza entro 5 anni.

Lo sviluppo di nuovi trattamenti per prevenire la demenza è ostacolato dalla mancanza di biomarcatori predittivi. Il microbioma intestinale è un potenziale marker del progressivo declino della capacità intrinseca, che è un composto di tutti gli attributi fisici e mentali a cui un individuo può attingere, non solo in età avanzata ma durante tutta la vita. La prova dei cambiamenti associati all'età nel microbioma intestinale proviene da studi basati sulla popolazione, uno dei più grandi e completi è stato ELDERMET, uno studio che ha esaminato il microbioma fecale di individui anziani che vivono nella comunità o nelle case di cura in Irlanda. I risultati hanno identificato differenze nella composizione del microbioma intestinale di individui anziani rispetto a individui più giovani e che queste differenze erano associate a uno stato di salute peggiore negli anziani (ad es. scarsa dentatura, disfagia, perdita di salivazione, diminuzione dell'attività fisica e costipazione).

Tuttavia, basandosi sui dati di campioni prelevati in un singolo momento, questo studio fornisce solo una "istantanea" di ciò che sta accadendo, ma poche informazioni sulla dinamica o sulla stabilità di eventuali cambiamenti nel microbioma intestinale nel tempo in diversi individui o gruppi di partecipanti . È anche impossibile determinare se i cambiamenti rilevati siano driver o conseguenze di un invecchiamento malsano. Inoltre, questo studio non ha incluso le valutazioni della salute mentale e della funzione cognitiva, che sono le principali comorbilità associate all'invecchiamento. Il fatto che i cambiamenti strutturali all'interno del microbioma intestinale si verifichino durante l'invecchiamento è una scoperta coerente in diversi studi. Tuttavia, la portata e la natura dei cambiamenti rilevati variano considerevolmente tra gli studi e tra gli individui all'interno dello stesso studio. Studi longitudinali più ampi con campionamento sequenziale (seriale) del microbioma intestinale durante l'invecchiamento fornirebbero un quadro più chiaro di come il microbioma intestinale cambia durante l'invecchiamento e se sia un fattore che contribuisce al declino della salute in età avanzata e/o allo sviluppo di malattie neurodegenerative disturbi e demenza.

Il legame tra i cambiamenti potenzialmente patogeni nel microbioma intestinale (disbiosi) in individui con disturbi neurodegenerativi deriva principalmente da studi osservazionali su pazienti con Alzheimer (AD) o Parkinson (PD) e da modelli animali (roditori). L'analisi del microbioma fecale dei pazienti affetti da demenza ha identificato un aumento della prevalenza delle specie Prevotellaceae ed Enterobacteriaceae nel PD e un aumento della prevalenza delle specie Clostridia, Bacteroides e Verrucomicrobia nei pazienti con AD. rispetto a individui sani. Inoltre, molti pazienti con PD e AD hanno riportato sintomi intestinali inclusa la sindrome dell'intestino irritabile prima che si sviluppassero i sintomi neurologici. Inoltre, il trattamento antibiotico per eradicare i patogeni intestinali (ad es. H. pylori) può migliorare l'azione della L-dopa e ridurre i sintomi clinici nei pazienti con MP. Forse la prova più convincente di un nesso causale tra i microbi intestinali e la malattia neurodegenerativa deriva dalla scoperta che, quando i microbiomi fecali di pazienti affetti da MP vengono trasferiti in topi suscettibili al MP, lo sviluppo dei sintomi accelera e i topi soffrono di una maggiore disfunzione motoria rispetto ai topi di controllo che ricevono microbiomi di individui sani. Sebbene collettivamente questi risultati implichino il microbioma intestinale nella patogenesi dei disturbi neurodegenerativi, gli studi condotti fino ad oggi non sono riusciti a identificare quali specie di batteri (o qualsiasi altro membro del microbioma intestinale; virus, archaea, funghi, protozoi) sono di fondamentale importanza per la salute mentale e nello sviluppo della demenza, quando durante l'invecchiamento si verificano cambiamenti nella dimensione della popolazione e/o nella funzione delle specie critiche e, una volta stabilite, in che modo queste specie critiche influenzano la segnalazione cerebrale, la neuroinfiammazione e la patologia?

Sottogruppo 1 - Biopsia tissutale del colon (n= almeno 90). Le popolazioni di microbi che sono specificamente e intimamente associate al rivestimento della parete intestinale sono idealmente situate per influenzare l'ospite e le cellule intestinali, ma possono essere sottorappresentate o assenti nei campioni di feci. Per questo motivo, i campioni di tessuto del colon sono importanti per: 1) identificare completamente i microbi che sono in contatto più intimo con l'ospite 2) identificare e analizzare come le cellule all'interno del tessuto rispondono e reagiscono a questi microbi e ai loro prodotti.

Verranno prelevate 6-8 pizzicature di biopsie ciascuna della misura di 3 mm cubi per biopsie di ricerca dall'intestino crasso durante la colonscopia di cura di routine (queste verranno prese in aggiunta alle biopsie di cura di routine). Le biopsie di ricerca vengono prelevate per esaminare il microbioma che aderisce direttamente al rivestimento mucoso del colon.

Sottogruppo 2 - Scansioni MRI cerebrali (n=30 dalla coorte 3). Verranno eseguite scansioni per consentire ai dati cognitivi e comportamentali raccolti nelle visite precedenti di essere correlati ai cambiamenti neuroanatomici. La scansione di 60 minuti catturerà sequenze strutturali e funzionali. Le sequenze strutturali consentiranno la misurazione dell'integrità della sostanza grigia e bianca nei partecipanti, mentre le sequenze funzionali consentiranno la misurazione della connettività cerebrale e dei cambiamenti di perfusione. Ipotizziamo che le strutture temporali mediali saranno intatte nei partecipanti a basso rischio, ma quelli nel gruppo a rischio medio potrebbero già mostrare sottili cambiamenti strutturali e funzionali.

Un altro test di screening con potenziale come biomarcatore per lo sviluppo dell'invecchiamento e della demenza è la morfometria retinica. La retina è l'unica parte del sistema nervoso centrale della retina che può essere visualizzata direttamente. La tomografia a coerenza ottica (OCT) è uno strumento di imaging rapido e non invasivo in grado di produrre immagini tridimensionali della sezione trasversale della retina e consente una misurazione precisa e accurata dello spessore dei singoli componenti retinici. Lo strato di fibre nervose retiniche (RNFL) è lo strato più interno della retina ed è composto dagli assoni delle cellule gangliari retiniche, che collegano la neuroretina esterna al nucleo genicolato laterale dorsale, dove le connessioni sinaptiche conducono alla corteccia visiva. In uno studio multicentrico molto recente su individui di età compresa tra 40 e 69 anni, l'imaging OCT ha rivelato che un RNFL più sottile era associato a una funzione cognitiva peggiore in individui senza malattia neurodegenerativa; era anche associato a una maggiore probabilità di successivo declino cognitivo. Ciò costituisce un valido motivo per considerare le misure anatomiche della retina come un marker di screening potenzialmente utile per identificare le persone a rischio di sviluppare demenza.

Gli studi condotti fino ad oggi evidenziano la necessità di sviluppare una comprensione più olistica e integrata dell'invecchiamento umano: è necessario capire come (o se) i cambiamenti in un sistema di organi (ad esempio l'intestino) sono correlati ai cambiamenti che si verificano altrove nel corpo (ad esempio nel cervello). Per iniziare a rispondere a queste domande di fondamentale importanza, i ricercatori hanno progettato lo studio MOTION per ottenere un quadro più chiaro di come il microbioma intestinale cambia durante l'invecchiamento in una coorte di età superiore ai 60 anni senza gravi condizioni mediche esistenti al momento dello studio consenso e in che modo questi cambiamenti sono correlati al declino della capacità intrinseca e all'aumento del deterioramento cognitivo.