Mikrobiom af den aldrende tarm og dens effekt på menneskers tarmsundhed og kognition. (MOTION)

Mennesker har udviklet sig sammen med populationer af koloniserende mikrober og deres genomer for at etablere et gensidigt fordelagtigt forhold. Tarmmikrobiomet repræsenterer den største population af hjemmehørende mikrober hos mennesker og er meget forskelligartet og spiller væsentlige roller i fordøjelsen og beskyttelsen af ​​patogener. Forstyrrelser i populationer af tarmbakterier (dysbiose eller dysbacteriosis) som reaktion på for eksempel infektioner eller lægemidler er blevet forbundet med en øget risiko for forskellige kroniske sygdomme, herunder fedme, cancer og inflammatorisk tarmsygdom (IBD).

Hos ældre individer kan en række komplekse og karakteristiske kliniske ændringer, der inkluderer en basal proinflammatorisk tilstand (såkaldt "inflammatorisk"), være direkte forbundet med tarmmikrober hos ældre voksne, som kan øge modtageligheden over for sygdomme, der ledsager aldring, og reducere en sund levetid. Undersøgelser hos ældre voksne viser, at makeup og funktionelle egenskaber ved tarmmikrobiotaen korrelerer med livsstil (f. kost og bopæl) og adfærd (f.eks. medicin) og basal niveau af inflammation. Der eksisterer forbindelser mellem tarmmikrobiotaen og en række kliniske problemer, der plager ældre voksne, herunder fysisk skrøbelighed, Clostridium difficile colitis, vulvovaginal atrofi, kolorektalt karcinom og aterosklerotisk sygdom. Disse forbindelser er dog hovedsageligt associative med meget få beviser for kausalitet.

Tarmmikrobiomet etablerer et gensidigt forhold til sin vært og bidrager til at opretholde homeostase. Dens sammensætning kan påvirkes og ændres af adskillige værter (f. genom, alder), miljø (f.eks. kost, medicin, infektioner) og livsstils- og adfærdsfaktorer (f.eks. rejse, levested). Ændringer i mikrobiomets struktur og/eller funktion (dysbiose) kan resultere i beskadigelse af eller infektion af barriereepitelceller, hvilket gør det muligt for mikrober og mikrobielle produkter at krydse den kompromitterede barriere og få adgang til underliggende væv og immunceller, hvilket fører til immunforsvar. aktivering og (kronisk) inflammation.

Alder er en væsentlig risikofaktor for udvikling af kognitiv dysfunktion, hvor demens er en af ​​de mest almindelige lidelser forbundet med aldring. Demens rammer anslået 47 millioner mennesker på verdensplan og forventes at påvirke over 131 millioner mennesker i 2050. Kognitiv funktion falder med alderen, lige fra relativt små hverdagsglidninger, gennem subjektiv kognitiv nedgang, mild kognitiv svækkelse (MCI), derefter til alvorlig eller mild neurokognitiv lidelse/demens i nogle tilfælde. Op til 50 % af dem med MCI forventes at udvikle demens inden for 5 år.

Udviklingen af ​​nye behandlinger til forebyggelse af demens hæmmes af mangel på prædiktive biomarkører. Tarmmikrobiomet er en potentiel markør for progressivt faldende iboende kapacitet, som er en sammensætning af alle de fysiske og mentale egenskaber, som et individ kan trække på, ikke kun i ældre alder, men gennem hele livet. Beviser for aldersrelaterede ændringer i tarmmikrobiomet kommer fra befolkningsbaserede undersøgelser, en af ​​de største og mest omfattende var ELDERMET, en undersøgelse, der undersøgte fæcesmikrobiomet hos ældre personer, der bor i samfundet eller på plejehjem i Irland. Resultaterne identificerede forskelle i sammensætningen af ​​tarmmikrobiomet hos ældre individer sammenlignet med yngre individer, og at disse forskelle var forbundet med dårligere sundhedstilstand hos ældre (f.eks. dårligt tandsæt, dysfagi, tab af spyt, nedsat fysisk aktivitet og forstoppelse).

Men ved at stole på data fra prøver taget på et enkelt tidspunkt, giver denne undersøgelse kun et 'øjebliksbillede' af, hvad der sker, men kun lidt indsigt i dynamikken eller stabiliteten af ​​eventuelle ændringer i tarmmikrobiomet over tid hos forskellige individer eller grupper af deltagere . Det er også umuligt at afgøre, om de konstaterede ændringer er årsager eller konsekvenser af usund aldring. Derudover omfattede denne undersøgelse ikke vurderinger af mental sundhed og kognitiv funktion, som er væsentlige følgesygdomme forbundet med aldring. Den kendsgerning, at strukturelle ændringer i tarmmikrobiomet opstår under aldring, er en konsistent konklusion på tværs af forskellige undersøgelser. Omfanget og arten af ​​de bemærkede ændringer varierer dog betydeligt mellem undersøgelser og blandt individer inden for samme undersøgelse. Større longitudinelle undersøgelser med sekventiel (seriel) prøvetagning af tarmmikrobiomet under aldring ville give et klarere billede af, hvordan tarmmikrobiomet ændres under aldring, og om det er en medvirkende årsag til faldende sundhed i alderdommen og/eller i udviklingen af ​​neurodegenerative lidelser og demens.

Forbindelsen mellem potentielt patogene ændringer i tarmmikrobiomet (dysbiose) hos individer med neurodegenerative lidelser kommer hovedsageligt fra observationsstudier hos patienter med Alzheimers (AD) eller Parkinsons sygdom (PD) og fra dyremodeller (gnavere). Analyse af fæcesmikrobiomet hos demenspatienter har identificeret en øget forekomst af Prevotellaceae og Enterobacteriaceae-arter i PD og en øget forekomst af Clostridia-, Bacteroides- og Verrucomicrobia-arter hos AD-patienter. sammenlignet med raske personer. Derudover rapporterede mange PD- og AD-patienter tarmsymptomer, herunder irritabel tyktarm, før neurologiske symptomer udviklede sig. Desuden kan antibiotikabehandling for at udrydde tarmpatogener (f. H. pylori) kan forbedre L-dopa-virkningen og reducere kliniske symptomer hos PD-patienter. Måske det mest overbevisende bevis for en årsagssammenhæng mellem tarmmikrober og neurodegenerativ sygdom kommer fra opdagelsen af, at når fæcesmikrobiomer fra PD-patienter overføres til PD-modtagelige mus, accelererer symptomudviklingen, og musene lider af større motorisk dysfunktion end kontrolmus, der får fækalier. mikrobiomer af raske individer. Selvom disse fund tilsammen implicerer tarmmikrobiomet i patogenesen af ​​neurodegenerative lidelser, har de hidtil udførte undersøgelser ikke kunnet identificere, hvilke bakteriearter (eller ethvert andet medlem af tarmmikrobiomet; vira, archaea, svampe, protozoer) der er kritisk vigtige for mental sundhed og i udviklingen af ​​demens, hvornår sker der under aldring ændringer i populationsstørrelsen og/eller funktion af kritiske arter, og når først det er fastslået, hvordan påvirker disse kritiske arter hjernens signalering, neuroinflammation og patologi?

Undergruppe 1 - Kolonvævsbiopsi (n= mindst 90). Mikrobepopulationer, der er specifikt og intimt forbundet med slimhinden i tarmvæggen, er ideelt placeret til at påvirke værts- og tarmcellerne, men de kan være underrepræsenteret eller fraværende i afføringsprøver. Af denne grund er tyktarmsvævsprøver vigtige for: 1) fuldt ud at identificere de mikrober, der er i mest intim kontakt med værten 2) identificere og analysere, hvordan cellerne i vævet reagerer og reagerer på disse mikrober og deres produkter.

6-8 pinch biopsier, der hver måler 3 mm terninger, vil blive taget til forskningsbiopsier fra tyktarmen under den rutinemæssige pleje koloskopi (disse tages som supplement til rutinepleje biopsier). Forskningsbiopsierne er taget for at undersøge det mikrobiom, der klæber direkte til slimhinden i tyktarmen.

Undergruppe 2 - Hjerne MR-scanninger (n=30 fra kohorte 3). Scanninger vil blive udført for at muliggøre, at de kognitive og adfærdsmæssige data indsamlet ved de tidligere besøg kan relateres til neuroanatomiske ændringer. Den 60-minutters scanning vil fange både strukturelle og funktionelle sekvenser. Strukturelle sekvenser vil tillade måling af grå og hvid substans integritet hos deltagere, hvorimod funktionelle sekvenser vil tillade måling af hjerneforbindelse og perfusionsændringer. Vi antager, at mediale tidsmæssige strukturer vil være intakte hos deltagere med lav risiko, men dem i middelrisikogruppen kan allerede vise subtile strukturelle og funktionelle ændringer.

En anden screeningstest med potentiale som biomarkør for aldring og demensudvikling er retinal morfometri. Nethinden er den eneste del af det centrale retinale nervesystem, der direkte kan visualiseres. Optical Coherence Tomography (OCT) er et hurtigt, ikke-invasivt billeddannelsesværktøj, der kan producere 3-dimensionelle tværsnitsbilleder af nethinden og tillader præcis og præcis måling af tykkelsen af ​​individuelle nethindekomponenter. Det retinale nervefiberlag (RNFL) er det inderste lag af nethinden og består af de retinale gangliecelle-axoner, som forbinder den ydre neuroretina til den dorsale laterale geniculate nucleus, hvor synaptiske forbindelser fører til den visuelle cortex. I en meget nylig multicenterundersøgelse af individer i alderen mellem 40 og 69 år afslørede OCT-billeddannelse, at en tyndere RNFL var forbundet med dårligere kognitiv funktion hos personer uden neurodegenerativ sygdom; det var også forbundet med en større sandsynlighed for efterfølgende kognitiv tilbagegang. Dette giver et stærkt argument for at betragte retinale anatomiske målinger som en potentielt nyttig screeningsmarkør til at identificere dem, der er i risiko for at udvikle demens.

De undersøgelser, der er gennemført til dato fremhæver behovet for at udvikle en mere holistisk og integreret forståelse af menneskets aldring: Der er behov for at forstå, hvordan (eller om) ændringer i ét organsystem (f.eks. tarmen) er relateret til ændringer, der sker andre steder i organsystemet. krop (fx i hjernen). For at begynde at besvare disse fundamentalt vigtige spørgsmål har efterforskerne designet MOTION-studiet for at få et klarere billede af, hvordan tarmmikrobiomet ændrer sig under aldring i en kohorte over 60 år uden eksisterende alvorlige medicinske tilstande på studiestedet. samtykke, og hvordan disse ændringer relaterer sig til faldende indre kapacitet og stigende kognitiv svækkelse.