Microbioom van de verouderende darm en het effect ervan op de gezondheid en cognitie van de menselijke darm. (MOTION)

Mensen zijn samen geëvolueerd met populaties van koloniserende microben en hun genomen om een ​​wederzijds voordelige relatie tot stand te brengen. Het darmmicrobioom vertegenwoordigt de grootste populatie van residente microben bij mensen en is zeer divers en speelt een essentiële rol bij de spijsvertering en bescherming tegen ziekteverwekkers. Verstoringen in populaties van darmbacteriën (dysbiose of dysbacteriose) als reactie op bijvoorbeeld infecties of medicijnen, zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op verschillende chronische ziekten, waaronder obesitas, kanker en inflammatoire darmaandoeningen (IBD).

Bij oudere personen kan een reeks complexe en kenmerkende klinische veranderingen, waaronder een basale pro-inflammatoire toestand (de zogenaamde "ontsteking"), rechtstreeks in contact komen met de darmmicroben van oudere volwassenen die de vatbaarheid voor ziekten die gepaard gaan met veroudering kunnen vergroten en een gezonde levensduur kunnen verkorten. Studies bij oudere volwassenen tonen aan dat de samenstelling en functionele kenmerken van de darmmicrobiota verband houden met levensstijl (bijv. dieet en woonplaats) en gedrag (bijv. medicijnen) en het basale ontstekingsniveau. Er bestaan ​​verbanden tussen de darmmicrobiota en een verscheidenheid aan klinische problemen waarmee oudere volwassenen te kampen hebben, waaronder lichamelijke kwetsbaarheid, Clostridium difficile colitis, vulvovaginale atrofie, colorectaal carcinoom en atherosclerotische ziekte. Deze verbanden zijn echter voornamelijk associatief met zeer weinig bewijs van oorzakelijk verband.

Het darmmicrobioom bouwt een mutualistische relatie op met zijn gastheer en draagt ​​bij aan het behoud van de homeostase. De samenstelling kan worden beïnvloed en gewijzigd door tal van gastheer (bijv. genoom, leeftijd), omgeving (bijv. voeding, medicijnen, infecties) en leefstijl- en gedragsfactoren (bijv. reizen, leefgebied). Veranderingen in de structuur en/of functie van het microbioom (dysbiose) kunnen leiden tot beschadiging of infectie van barrière-epitheelcellen, waardoor microben en microbiële producten de gecompromitteerde barrière kunnen passeren en toegang krijgen tot onderliggende weefsels en immuuncellen, wat leidt tot activatie en (chronische) ontsteking.

Leeftijd is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van cognitieve stoornissen, waarbij dementie een van de meest voorkomende aandoeningen is die verband houden met veroudering. Dementie treft wereldwijd naar schatting 47 miljoen mensen en zal naar verwachting in 2050 meer dan 131 miljoen mensen treffen. De cognitieve functie neemt af met de leeftijd, variërend van relatief kleine alledaagse handelingen, via subjectieve cognitieve achteruitgang, milde cognitieve stoornissen (MCI) en in sommige gevallen tot ernstige of milde neurocognitieve stoornis/dementie. Tot 50% van degenen met MCI zullen naar verwachting binnen 5 jaar dementie ontwikkelen.

De ontwikkeling van nieuwe behandelingen om dementie te voorkomen wordt belemmerd door een gebrek aan voorspellende biomarkers. Het darmmicrobioom is een potentiële marker voor progressief afnemende intrinsieke capaciteit, die een samenstelling is van alle fysieke en mentale eigenschappen waaruit een individu kan putten, niet alleen op oudere leeftijd maar gedurende hun hele leven. Bewijs van leeftijdsgebonden veranderingen in het darmmicrobioom is afkomstig van op populaties gebaseerde studies, een van de grootste en meest uitgebreide was ELDERMET, een studie die het fecale microbioom onderzocht van oudere personen die in de gemeenschap of in verzorgingstehuizen in Ierland wonen. De resultaten identificeerden verschillen in de samenstelling van het darmmicrobioom van oudere individuen in vergelijking met jongere individuen, en dat deze verschillen verband hielden met een slechtere gezondheidstoestand bij ouderen (bijv. slecht gebit, dysfagie, verlies van speekselvloed, verminderde fysieke activiteit en constipatie).

Door echter te vertrouwen op gegevens van monsters die op een enkel tijdstip zijn genomen, biedt deze studie slechts een 'momentopname' van wat er gebeurt, maar weinig inzicht in de dynamiek of stabiliteit van eventuele veranderingen in het darmmicrobioom in de loop van de tijd bij verschillende individuen of groepen deelnemers. . Ook is niet vast te stellen of de geconstateerde veranderingen drijfveren of gevolgen zijn van ongezond ouder worden. Bovendien omvatte deze studie geen beoordelingen van de geestelijke gezondheid en de cognitieve functie, die belangrijke comorbiditeiten zijn die verband houden met veroudering. Het feit dat structurele veranderingen in het darmmicrobioom optreden tijdens het ouder worden, is een consistente bevinding in verschillende onderzoeken. De schaal en aard van de geconstateerde veranderingen variëren echter aanzienlijk tussen studies en tussen individuen binnen dezelfde studie. Grotere longitudinale onderzoeken met sequentiële (seriële) bemonstering van het darmmicrobioom tijdens het ouder worden zouden een duidelijker beeld kunnen geven van hoe het darmmicrobioom verandert tijdens het ouder worden, en of dit een bijdragende factor is aan een afnemende gezondheid op oudere leeftijd en/of aan de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten. aandoeningen en dementie.

Het verband tussen potentieel pathogene veranderingen in het darmmicrobioom (dysbiose) bij personen met neurodegeneratieve aandoeningen komt voornamelijk uit observationele studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) of de ziekte van Parkinson (PD), en uit diermodellen (knaagdieren). Analyse van het fecale microbioom van dementiepatiënten heeft een verhoogde prevalentie van Prevotellaceae- en Enterobacteriaceae-soorten bij PD vastgesteld, en een verhoogde prevalentie van Clostridia-, Bacteroides- en Verrucomicrobia-soorten bij AD-patiënten. vergeleken met gezonde individuen. Bovendien meldden veel PD- en AD-patiënten darmsymptomen, waaronder het prikkelbare darmsyndroom, voordat neurologische symptomen zich ontwikkelden. Bovendien kan antibiotische behandeling om darmpathogenen uit te roeien (bijv. H. pylori) kan de werking van L-dopa verbeteren en de klinische symptomen bij PD-patiënten verminderen. Misschien komt het meest overtuigende bewijs voor een causaal verband tussen darmmicroben en neurodegeneratieve ziekte voort uit de bevinding dat, wanneer fecale microbiomen van PD-patiënten worden overgebracht naar PD-gevoelige muizen, de ontwikkeling van symptomen versnelt en de muizen een grotere motorische disfunctie hebben dan controlemuizen die feces krijgen. microbiomen van gezonde individuen. Hoewel deze bevindingen collectief het darmmicrobioom impliceren bij de pathogenese van neurodegeneratieve aandoeningen, hebben de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken niet kunnen identificeren welke bacteriesoorten (of enig ander lid van het darmmicrobioom; virussen, archaea, schimmels, protozoa) van cruciaal belang zijn. voor de geestelijke gezondheid en bij de ontwikkeling van dementie, wanneer treden tijdens het ouder worden veranderingen op in de populatiegrootte en/of functie van kritieke soorten, en hoe beïnvloeden deze kritieke soorten, eenmaal vastgesteld, hersensignalering, neuro-inflammatie en pathologie?

Subgroep 1 - Biopsie van colonweefsel (n= minstens 90). Microbenpopulaties die specifiek en nauw verbonden zijn met de bekleding van de darmwand zijn ideaal gelegen om de gastheer- en darmcellen te beïnvloeden, maar ze kunnen ondervertegenwoordigd of afwezig zijn in ontlastingsmonsters. Om deze reden zijn weefselmonsters van de dikke darm belangrijk om: 1) de microben die in nauw contact staan ​​met de gastheer volledig te identificeren 2) te identificeren en te analyseren hoe de cellen in het weefsel reageren en reageren op deze microben en hun producten.

Er zullen 6-8 knijpbiopten van elk 3 mm in blokjes worden genomen voor onderzoeksbiopten uit de dikke darm tijdens de routinematige colonoscopie (deze worden genomen naast de routinematige zorgbiopten). De onderzoeksbiopten worden genomen om het microbioom te onderzoeken dat rechtstreeks aan de mucosale bekleding van de dikke darm hecht.

Subgroep 2 - MRI-scans van de hersenen (n=30 uit cohort 3). Er zullen scans worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat de cognitieve en gedragsgegevens die tijdens de vorige bezoeken zijn verzameld, verband houden met neuroanatomische veranderingen. De scan van 60 minuten legt zowel structurele als functionele sequenties vast. Met structurele sequenties kan de integriteit van grijze en witte stof bij deelnemers worden gemeten, terwijl met functionele sequenties de hersenconnectiviteit en perfusieveranderingen kunnen worden gemeten. We veronderstellen dat mediale temporale structuren intact zullen zijn bij deelnemers met een laag risico, maar dat degenen in de groep met een gemiddeld risico mogelijk al subtiele structurele en functionele veranderingen vertonen.

Een andere screeningstest met potentieel als biomarker voor veroudering en de ontwikkeling van dementie is retinale morfometrie. Het netvlies is het enige deel van het centrale zenuwstelsel van het netvlies dat direct kan worden gevisualiseerd. Optical Coherence Tomography (OCT) is een snelle, niet-invasieve beeldvormingstool die driedimensionale dwarsdoorsnedebeelden van het netvlies kan produceren en nauwkeurige en nauwkeurige metingen van de dikte van individuele netvliescomponenten mogelijk maakt. De retinale zenuwvezellaag (RNFL) is de binnenste laag van het netvlies en bestaat uit de axonen van de retinale ganglioncellen, die de buitenste neuroretina verbinden met de dorsale laterale geniculaire kern, waar synaptische verbindingen naar de visuele cortex leiden. In een zeer recent onderzoek in meerdere centra van personen tussen 40 en 69 jaar oud, onthulde OCT-beeldvorming dat een dunnere RNFL geassocieerd was met een slechtere cognitieve functie bij personen zonder neurodegeneratieve ziekte; het werd ook in verband gebracht met een grotere kans op daaropvolgende cognitieve achteruitgang. Dit pleit er sterk voor om anatomische metingen van het netvlies te beschouwen als een potentieel bruikbare screeningsmarker om degenen te identificeren die het risico lopen om dementie te ontwikkelen.

De onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd, benadrukken de noodzaak om een ​​meer holistisch en geïntegreerd begrip van het ouder worden van de mens te ontwikkelen: er is behoefte aan inzicht in hoe (en of) veranderingen in één orgaansysteem (bijv. de darmen) verband houden met veranderingen die elders in de lichaam (bijvoorbeeld in de hersenen). Om een ​​begin te maken met het beantwoorden van deze fundamenteel belangrijke vragen, hebben de onderzoekers de MOTION-studie opgezet om een ​​duidelijker beeld te krijgen van hoe het darmmicrobioom verandert tijdens veroudering in een cohort ouder dan 60 jaar zonder bestaande ernstige medische aandoeningen op het moment van de studie. toestemming, en hoe deze veranderingen verband houden met afnemende intrinsieke capaciteit en toenemende cognitieve stoornissen.