急性骨髄性白血病におけるPHF19遺伝子発現とEZH2遺伝子欠失

急性骨髄性白血病 (AML) は、未熟な骨髄細胞の増殖と骨髄不全を特徴とする不均一なクローン性疾患です。 AML の診断は、骨髄細胞の 20% 以上の芽細胞の増殖、フローサイトメトリー分析、および細胞遺伝学的異常を伴う形態学的診断に基づいています。

AML の病因と病因は完全には明らかではなく、従来の細胞形態学的分類によって正確に分類できる AML 症例はごくわずかであるため、疾患の状態を判断して予後を予測することは非常に困難です。 特定の遺伝子の不適切な発現は AML の一般的な所見であり、臨床的に関連する生物学的サブセットを誘発する可能性があります。 細胞遺伝学的異常と分子変化は、AML の最も強力な予後情報を提供します。 その結果、結果を予測したり、治療の選択を導くことができる新しいバイオマーカーの同定は、AMLの臨床管理により多くの貢献をするでしょう.

遺伝子抑制は、転写のシャットダウンを引き起こす活性遺伝子の不活性化であり、発生または分化プログラム中の代謝調節不全を防ぐために、遺伝子発現を制御する強力なツールを表します。ポリコーム抑制複合体 2 (PRC2) は唯一の酵素です。リジン 27 (H3K27) でのヒストン H3 の高度なメチル化を介して遺伝子抑制を確立できる複合体であるため、正常な造血の調節において重要な役割を果たします。 Zeste Homolog 2 (EZH2) 遺伝子のエンハンサーは、染色体 7q36.1 に位置する PRC2 の触媒サブユニットです。 EZH2 遺伝子は、ヒストン H3 (H3K27me3) のリジン 27 のトリメチル化を介して転写不活性化を媒介する EZH2 メチルトランスフェラーゼをコードします。 EZH2 のメチル化活性は、ヘテロクロマチン形成を促進し、それによって発生、分化、および細胞運命の決定に重要な遺伝子機能を沈黙させます。

蓄積された研究により、EZH2の調節不全がヒトの癌に関与していることが証明されています。 EZH2 は、がんの種類に応じて、がん抑制因子またはがん遺伝子として作用し、がんの発生に二重の役割を果たしている可能性があります。 EZH2 の過剰発現は多くの固形腫瘍で観察されており、EZH2 を標的とすることで発がんの退縮を引き起こすことができます。

骨髄異形成症候群 (MDS) または骨髄増殖性腫瘍 (MPN) における変異または過少発現によって引き起こされる EZH2 の不活性化は、疾患の病因に寄与する可能性があり、予後不良と関連しています。 AML では、突然変異と過小発現によって引き起こされる EZH2 調節不全が、予後を予測し、移植と化学療法の間の治療選択を導く潜在的なバイオマーカーとして機能する可能性があります。 EZH2 は、AML のさまざまな段階で腫瘍抑制機能と発癌機能を持っていることがわかりました。

ただし、さまざまな PRC2 関連パートナーの規制緩和が悪性腫瘍の発生にも関与しているかどうかは、まだ定義されていません。

PHF 19 (PHD finger protein 19) は、PRC2 補因子のポリコーム様メンバーであり、腫瘍形成の重要なメディエーターとして機能します。 染色体 9q33.2 に位置する PHF 19、 多くの発生調節遺伝子の抑制転写状態を維持することによって機能するタンパク質のポリコーム グループ (PcG) のメンバーをエンコードします。

PHF19 は、ヒストンメチル化の主要なモジュレーターであることが示され、それによって転写クロマチン活性が調節されます。 PHF19 は、H3K36me3 への結合を介してポリコーム抑制複合体 2 (PRC2) を直接リクルートし、PRC2 の酵素サブユニットとして Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) の活性化をもたらし、それによって H3K27 のトリメチル化をもたらします。 以前の研究では、PHF19 がいくつかの種類の癌で調節不全になり、PRC2 標的遺伝子の抑制が解除され、進行性疾患のマーカーとして使用できることが確認されました。

現在まで、AML における PHF19 と EZH2 の両方の役割に関する公開データはありません。 したがって、この研究は、PHF19の発現パターンとEZH2遺伝子の欠失が悪性進行を促進し、それらの予後的役割を検出するAMLの未踏の重要な発癌経路を説明するために設計されました.

作品の目的：

1. 新たに診断された AML 患者におけるポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) による PHF19 遺伝子の発現パターンおよび蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) による EZH2 遺伝子欠失のパターンを検出する。
2. AML患者におけるPHF19遺伝子発現とEZH2遺伝子欠失との関連を研究すること。
3. AML 患者転帰の予測マーカーとしての EZH2 および PHF19 遺伝子の役割の評価。