Expresión del gen PHF19 y eliminación del gen EZH2 en la leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un trastorno clonal heterogéneo caracterizado por proliferación de células mieloides inmaduras e insuficiencia de la médula ósea. El diagnóstico de AML se basa en el diagnóstico morfológico con proliferación de células blásticas ≥ 20 % de las células de la médula ósea, análisis de citometría de flujo y anomalías citogenéticas.

El agente etiológico y la patogenia de la AML no están del todo claros, solo unos pocos casos de AML pueden clasificarse con precisión a través de la clasificación morfológica celular tradicional. Por lo tanto, es muy difícil juzgar el estado de la enfermedad y predecir el pronóstico. La expresión inadecuada de genes específicos es un hallazgo común en la AML y puede inducir subconjuntos biológicos clínicamente relevantes. Las anomalías citogenéticas y las alteraciones moleculares proporcionan la información pronóstica más poderosa en la LMA. En consecuencia, la identificación de nuevos biomarcadores que podrían predecir el resultado o guiar la elección del tratamiento contribuirá más al manejo clínico de la LMA.

La represión génica es la desactivación de un gen activo que provoca el cierre de la transcripción y representa una poderosa herramienta para controlar la expresión génica con el fin de prevenir la desregulación metabólica durante el desarrollo o el programa de diferenciación El complejo represivo 2 de Polycomb (PRC2) es el único enzimático complejo capaz de establecer la represión génica a través de la metilación de alto grado de la histona H3 en la lisina 27 (H3K27), por lo tanto, desempeña funciones críticas en la regulación de la hematopoyesis normal. El gen Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) es la subunidad catalítica de PRC2, ubicada en el cromosoma 7q36.1. El gen EZH2 codifica la metiltransferasa EZH2 que media la inactivación transcripcional a través de la trimetilación de la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3). La actividad de metilación de EZH2 facilita la formación de heterocromatina, por lo que silencia la función génica, que es importante para el desarrollo, la diferenciación y la determinación del destino celular.

La acumulación de estudios ha demostrado que la desregulación de EZH2 está involucrada en los cánceres humanos. EZH2 puede tener un papel doble en el desarrollo del cáncer, actuando como supresor de tumores o como oncogén, según el tipo de cáncer. Se observó sobreexpresión de EZH2 en numerosos tumores sólidos, y dirigirse a EZH2 puede provocar la regresión de la carcinogénesis.

La inactivación de EZH2 medicada por mutación o infraexpresión en síndromes mielodisplásicos (MDS) o neoplasias mieloproliferativas (MPN) puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad y se asocia con un mal pronóstico. En la LMA, la desregulación de EZH2 causada por la mutación y la expresión insuficiente pueden actuar como biomarcadores potenciales que predicen el pronóstico y guían la elección del tratamiento entre el trasplante y la quimioterapia. Se descubrió que EZH2 tiene funciones supresoras de tumores y oncogénicas en diferentes fases de la AML.

Sin embargo, queda por definir si la desregulación de varios socios asociados a PRC2 también está involucrada en el desarrollo de malignidad.

PHF 19 (PHD finger protein 19), un miembro similar a Polycomb de los cofactores PRC2, actúa como un mediador crítico de la tumorigénesis. PHF 19 ubicado en el cromosoma 9q33.2, codifica un miembro del grupo polycomb (PcG) de proteínas que funciona manteniendo estados transcripcionales represivos de muchos genes reguladores del desarrollo.

Se ha demostrado que PHF19 es un importante modulador de la metilación de histonas, regulando así la actividad transcripcional de la cromatina. PHF19 recluta directamente el complejo represivo Polycomb 2 (PRC2) a través de la unión a H3K36me3 y conduce a la activación de Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) como subunidad enzimática de PRC2, lo que da como resultado la trimetilación de H3K27. Estudios previos confirmaron que PHF19 está desregulado en varios tipos de cáncer, lo que da como resultado la desrepresión de los genes diana PRC2 y puede usarse como marcador de enfermedad agresiva.

Hasta la fecha, no hay datos publicados sobre el papel de PHF19 y EZH2 en la LMA. Por lo tanto, este estudio se diseñó para explicar la vía oncogénica crítica inexplorada de la AML en la que el patrón de expresión de PHF19 y la eliminación del gen EZH2 promueven la progresión maligna y detectan su función pronóstica.

Objetivo del trabajo:

1. Para detectar el patrón de expresión del gen PHF19 mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la eliminación del gen EZH2 mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) en pacientes con LMA recién diagnosticados.
2. Estudiar la asociación entre la expresión del gen PHF19 y la deleción del gen EZH2 en pacientes con LMA.
3. Evaluación del papel de los genes EZH2 y PHF19 como marcadores predictivos del resultado del paciente con AML.