Expression du gène PHF19 et suppression du gène EZH2 dans la leucémie myéloïde aiguë

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie clonale hétérogène caractérisée par une prolifération de cellules myéloïdes immatures et une insuffisance médullaire. Le diagnostic de la LAM repose sur le diagnostic morphologique avec prolifération de cellules blastiques ≥ 20 % des cellules de la moelle osseuse, analyse par cytométrie en flux et anomalies cytogénétiques.

L'agent étiologique et la pathogenèse de la LAM ne sont pas entièrement clairs, seuls quelques cas de LAM peuvent être classés avec précision grâce à la classification morphologique cellulaire traditionnelle. Ainsi, il est très difficile de juger de l'état de la maladie et de prédire le pronostic. L'expression incorrecte de gènes spécifiques est une découverte courante dans la LAM et peut induire des sous-ensembles biologiques cliniquement pertinents. Les anomalies cytogénétiques et les altérations moléculaires fournissent les informations pronostiques les plus puissantes dans la LAM. Par conséquent, l'identification de nouveaux biomarqueurs qui pourraient prédire les résultats ou guider le choix du traitement apportera une plus grande contribution à la gestion clinique de la LAM.

La répression génique est la désactivation d'un gène actif qui provoque l'arrêt de la transcription et représente un outil puissant dans le contrôle de l'expression génique afin de prévenir la dérégulation métabolique au cours du développement ou du programme de différenciation. Le complexe répressif Polycomb 2 (PRC2) est le seul enzymatique complexe capable d'établir une répression génique par méthylation à haut degré de l'histone H3 au niveau de la lysine 27 (H3K27), il joue donc un rôle essentiel dans la régulation de l'hématopoïèse normale. Le gène Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) est la sous-unité catalytique de PRC2, située sur le chromosome 7q36.1. Le gène EZH2 code pour la méthyltransférase EZH2 qui médie l'inactivation de la transcription par triméthylation de la lysine 27 de l'histone H3 (H3K27me3). L'activité de méthylation d'EZH2 facilite la formation d'hétérochromatine et réduit ainsi au silence la fonction génique qui est importante pour le développement, la différenciation et la détermination du destin cellulaire.

De nombreuses études ont prouvé que la dérégulation d'EZH2 est impliquée dans les cancers humains. EZH2 peut avoir un double rôle dans le développement du cancer, agissant comme un suppresseur de tumeur ou un oncogène selon le type de cancer. La surexpression d'EZH2 a été observée dans de nombreuses tumeurs solides et le ciblage d'EZH2 peut entraîner une régression de la carcinogenèse.

L'inactivation d'EZH2 médicamentée par mutation ou sous-expression dans les syndromes myélo-dysplasiques (SMD) ou les néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) peut contribuer à la pathogenèse de la maladie et est associée à un mauvais pronostic. Dans la LAM, la dérégulation d'EZH2 causée par la mutation et la sous-expression peut agir comme des biomarqueurs potentiels prédisant le pronostic et guidant le choix de traitement entre la greffe et la chimiothérapie. EZH2 s'est avéré avoir des fonctions suppressives de tumeur et oncogènes dans différentes phases de la LAM.

Cependant, il reste à définir si la dérégulation des différents partenaires associés au PRC2 est également impliquée dans le développement de la malignité.

PHF 19 (PHD finger protein 19), membre de type polycomb des cofacteurs PRC2, agit comme un médiateur essentiel de la tumorigenèse. PHF 19 situé sur le chromosome 9q33.2, code un membre du groupe polycomb (PcG) de protéines qui fonctionne en maintenant les états transcriptionnels répressifs de nombreux gènes régulateurs du développement.

Il a été démontré que PHF19 est un modulateur majeur de la méthylation des histones, régulant ainsi l'activité transcriptionnelle de la chromatine. PHF19 recrute directement le complexe répressif polycomb 2 (PRC2) via la liaison à H3K36me3 et conduit à l'activation de Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) en tant que sous-unité enzymatique de PRC2, entraînant ainsi la tri-méthylation de H3K27. Des études antérieures ont confirmé que PHF19 est dérégulé dans plusieurs types de cancer, entraînant la dérépression des gènes cibles PRC2 et peut être utilisé comme marqueur d'une maladie agressive.

À ce jour, il n'existe aucune donnée publiée sur le rôle de PHF19 et EZH2 dans la LAM. Ainsi, cette étude a été conçue pour expliquer la voie oncogénique critique inexplorée de la LMA dans laquelle le schéma d'expression de PHF19 et la délétion du gène EZH2 favorisent la progression maligne et détectent leur rôle pronostique.

But du travail :

1. Pour détecter le modèle d'expression du gène PHF19 par réaction en chaîne par polymérase (PCR) et la délétion du gène EZH2 par hybridation in situ par fluorescence (FISH) chez les patients nouvellement diagnostiqués atteints de LAM.
2. Étudier l'association entre l'expression du gène PHF19 et la délétion du gène EZH2 chez les patients atteints de LAM.
3. Évaluation du rôle des gènes EZH2 et PHF19 en tant que marqueurs prédictifs de l'évolution des patients atteints de LAM.