PHF19 génexpresszió és EZH2 gén deléció akut myeloid leukémiában

Az akut myeloid leukémia (AML) egy heterogén klonális rendellenesség, amelyet éretlen mieloid sejtproliferáció és csontvelő-elégtelenség jellemez. Az AML diagnózisa a csontvelősejtek ≥ 20%-át kitevő blastsejtek proliferációjával, áramlási citometriás elemzéssel és citogenetikai rendellenességekkel járó morfológiai diagnózison alapul.

Az AML etiológiai ágense és patogenezise nem teljesen tisztázott, a hagyományos sejtmorfológiai osztályozással csak néhány AML esetet lehet pontosan osztályozni, így nagyon nehéz megítélni a betegség állapotát és előre jelezni a prognózist. A specifikus gének nem megfelelő expressziója gyakori jelenség AML-ben, és klinikailag releváns biológiai alcsoportokat indukálhat. A citogenetikai rendellenességek és a molekuláris elváltozások adják a legerősebb prognosztikai információt az AML-ben. Következésképpen az olyan új biomarkerek azonosítása, amelyek előre jelezhetik az eredményt vagy irányíthatják a kezelés kiválasztását, nagyobb mértékben járul hozzá az AML klinikai kezeléséhez.

A génrepresszió egy aktív gén deaktiválása, amely a transzkripció leállását okozza, és hatékony eszközt jelent a génexpresszió szabályozásában, hogy megakadályozza a metabolikus diszregulációt a fejlesztés vagy a differenciációs program során. A Polycomb repressive complex 2 (PRC2) az egyetlen enzimatikus. A 27-es lizin H3 hiszton (H3K27) nagyfokú metilációja révén képes génrepressziót létrehozni, ezért kritikus szerepet játszik a normál vérképzés szabályozásában. A Zeste Homolog 2 (EZH2) gén fokozója a PRC2 katalitikus alegysége, amely a 7q36.1 kromoszómán található. Az EZH2 gén az EZH2 metiltranszferázt kódolja, amely transzkripciós inaktivációt közvetít a H3 hiszton (H3K27me3) lizin 27 trimetilációján keresztül. Az EZH2 metilációs aktivitása elősegíti a heterokromatin képződést, ezáltal elnémítja a génfunkciókat, amelyek fontosak a fejlődéshez, a differenciálódáshoz és a sejtsors meghatározásához.

A felhalmozódó vizsgálatok bebizonyították, hogy az EZH2 diszregulációja szerepet játszik az emberi rákos megbetegedésekben. Az EZH2-nek kettős szerepe lehet a rák kialakulásában, a rák típusától függően tumorszuppresszorként vagy onkogénként működhet. Az EZH2 túlzott expresszióját számos szilárd daganatban figyelték meg, és az EZH2 megcélzása a karcinogenezis visszafejlődését okozhatja.

A myelo-dysplasiás szindrómák (MDS) vagy mieloproliferatív neoplazmák (MPN) mutációjával vagy alulexpressziójával gyógyszerezett EZH2 inaktiválás hozzájárulhat a betegség patogeneziséhez, és rossz prognózishoz kapcsolódik. Az AML-ben a mutáció és az alulexpresszió által okozott EZH2 diszreguláció potenciális biomarkerként működhet, amely előrejelzi a prognózist, és irányítja a transzplantáció és a kemoterápia közötti kezelés kiválasztását. Az EZH2-ről kiderült, hogy az AML különböző fázisaiban tumorszuppresszív és onkogén funkcióval rendelkezik.

Azt azonban még meg kell határozni, hogy a különböző PRC2-vel társult partnerek deregulációja is szerepet játszik-e a rosszindulatú daganatok kialakulásában.

A PHF 19 (PHD ujjprotein 19), a PRC2 kofaktorok polikombaszerű tagja, a tumorigenezis kritikus közvetítőjeként működik. a 9q33.2 kromoszómában található PHF 19, a fehérjék polikombinációs csoportjának (PcG) egy tagját kódolja, amely számos fejlődést szabályozó gén represszív transzkripciós állapotának fenntartásával működik.

A PHF19-ről kimutatták, hogy a hiszton metiláció fő modulátora, ezáltal szabályozza a transzkripciós kromatin aktivitást. A PHF19 közvetlenül toborozza a polikombin represszív komplexet 2 (PRC2) a H3K36me3-hoz kötődve, és a Zeste Homolog 2 Enhancer (EZH2) aktiválásához vezet a PRC2 enzimatikus alegységeként, ezáltal a H3K27 tri-metilációját eredményezi. Korábbi vizsgálatok megerősítették, hogy a PHF19 szabályozása számos ráktípusban diszregulált, ami a PRC2 célgének derepresszióját eredményezi, és az agresszív betegségek markereként használható.

A mai napig nincs publikált adat a PHF19 és az EZH2 AML-ben betöltött szerepéről. Tehát ezt a tanulmányt az AML feltáratlan kritikus onkogén útvonalának magyarázatára tervezték, amelyben a PHF19 expressziós mintázata és az EZH2 gén deléciója elősegíti a rosszindulatú progressziót és kimutatja prognosztikai szerepét.

A munka célja:

1. A PHF19 gén expressziós mintázatának kimutatása polimeráz láncreakcióval (PCR) és az EZH2 gén deléciója fluoreszcencia in situ hibridizációval (FISH) újonnan diagnosztizált AML betegekben.
2. A PHF19 gén expressziója és az EZH2 gén deléció közötti összefüggés vizsgálata AML betegekben.
3. Az EZH2 és PHF19 gének szerepének értékelése az AML-beteg kimenetelének prediktor markereiként.