Espressione genica PHF19 e ​​delezione genica EZH2 nella leucemia mieloide acuta

La leucemia mieloide acuta (AML) è una malattia clonale eterogenea caratterizzata da proliferazione di cellule mieloidi immature e insufficienza midollare. La diagnosi di AML si basa sulla diagnosi morfologica con proliferazione di blasti ≥ 20% delle cellule del midollo osseo, analisi citofluorimetrica e anomalie citogenetiche.

L'agente eziologico e la patogenesi della leucemia mieloide acuta non sono del tutto chiari, solo pochi casi di leucemia mieloide acuta possono essere accuratamente classificati attraverso la tradizionale classificazione morfologica cellulare. Pertanto, è molto difficile giudicare la condizione della malattia e prevedere la prognosi. L'espressione impropria di geni specifici è una scoperta comune nell'AML e può indurre sottoinsiemi biologici clinicamente rilevanti. Le anomalie citogenetiche e le alterazioni molecolari forniscono le informazioni prognostiche più potenti nell'AML. Di conseguenza, l'identificazione di nuovi biomarcatori che potrebbero prevedere l'esito o guidare la scelta del trattamento contribuirà maggiormente alla gestione clinica dell'AML.

La repressione genica è la disattivazione di un gene attivo che provoca l'arresto della trascrizione e rappresenta un potente strumento nel controllo dell'espressione genica al fine di prevenire la disregolazione metabolica durante lo sviluppo o il programma di differenziazione Il complesso repressivo Polycomb 2 (PRC2) è l'unico enzima complesso in grado di stabilire la repressione genica attraverso la metilazione ad alto grado dell'istone H3 alla lisina 27 (H3K27), quindi svolge ruoli critici nella regolazione della normale emopoiesi. Il potenziatore del gene Zeste Homolog 2 (EZH2) è la subunità catalitica di PRC2, situata sul cromosoma 7q36.1. Il gene EZH2 codifica la metiltransferasi EZH2 che media l'inattivazione trascrizionale attraverso la trimetilazione della lisina 27 dell'istone H3 (H3K27me3). L'attività di metilazione di EZH2 facilita la formazione di eterocromatina, quindi silenzia la funzione genica che è importante per lo sviluppo, la differenziazione e la determinazione del destino cellulare.

Studi accumulati hanno dimostrato che la disregolazione EZH2 è coinvolta nei tumori umani. EZH2 può avere un duplice ruolo nello sviluppo del cancro, agendo come un soppressore del tumore o un oncogene a seconda del tipo di cancro. La sovraespressione di EZH2 è stata osservata in numerosi tumori solidi e il targeting di EZH2 può causare la regressione della carcinogenesi.

L'inattivazione di EZH2 medicata da mutazione o sottoespressione nelle sindromi mielodisplastiche (MDS) o nelle neoplasie mieloproliferative (MPN) può contribuire alla patogenesi della malattia ed è associata a una prognosi infausta. Nell'AML, la disregolazione di EZH2 causata dalla mutazione e dalla sottoespressione può fungere da potenziale biomarcatore predittivo della prognosi e guida nella scelta del trattamento tra trapianto e chemioterapia. È stato scoperto che EZH2 ha funzioni soppressive e oncogeniche del tumore in diverse fasi dell'AML.

Tuttavia, resta da definire se anche la deregolamentazione di vari partner associati alla PRC2 sia coinvolta nello sviluppo della neoplasia.

PHF 19 (PHD finger protein 19) un membro simile a un polycomb dei cofattori PRC2, agisce come mediatore critico della tumorigenesi. PHF 19 situato nel cromosoma 9q33.2, codifica un membro del gruppo polycomb (PcG) di proteine ​​che funziona mantenendo stati trascrizionali repressivi di molti geni regolatori dello sviluppo.

PHF19 ha dimostrato di essere un importante modulatore della metilazione dell'istone regolando così l'attività della cromatina trascrizionale. PHF19 recluta direttamente il complesso repressivo polycomb 2 (PRC2) tramite il legame con H3K36me3 e porta all'attivazione di Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) come subunità enzimatica di PRC2, con conseguente tri-metilazione di H3K27. Precedenti studi hanno confermato che PHF19 è disregolato in diversi tipi di cancro, con conseguente derepressione dei geni bersaglio PRC2 e può essere utilizzato come marker di malattia aggressiva.

Ad oggi, non ci sono dati pubblicati sul ruolo sia di PHF19 che di EZH2 nell'AML. Quindi, questo studio è stato progettato per spiegare il percorso oncogenico critico inesplorato dell'AML in cui il modello di espressione PHF19 e ​​la delezione del gene EZH2 promuovono la progressione maligna e rilevano il loro ruolo prognostico.

Scopo del lavoro:

1. Per rilevare il pattern di espressione del gene PHF19 mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) e delezione del gene EZH2 mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) in pazienti con LMA di nuova diagnosi.
2. Studiare l'associazione tra l'espressione del gene PHF19 e ​​la delezione del gene EZH2 nei pazienti affetti da AML.
3. Valutazione del ruolo dei geni EZH2 e PHF19 come marcatori predittivi dell'esito del paziente AML.