Экспрессия гена PHF19 и делеция гена EZH2 при остром миелоидном лейкозе

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) представляет собой гетерогенное клональное заболевание, характеризующееся пролиферацией незрелых миелоидных клеток и поражением костного мозга. Диагноз ОМЛ основывается на морфологическом диагнозе с пролиферацией бластных клеток ≥ 20% клеток костного мозга, проточно-цитометрическом анализе и цитогенетических аномалиях.

Этиологический агент и патогенез ОМЛ не совсем ясны, только несколько случаев ОМЛ могут быть точно классифицированы с помощью традиционной клеточно-морфологической классификации. Таким образом, очень сложно судить о состоянии заболевания и прогнозировать прогноз. Неправильная экспрессия определенных генов является обычным явлением при ОМЛ и может индуцировать клинически значимые биологические подмножества. Цитогенетические аномалии и молекулярные изменения обеспечивают наиболее важную прогностическую информацию при ОМЛ. Следовательно, идентификация новых биомаркеров, которые могут предсказывать исход или направлять выбор лечения, внесет больший вклад в клиническое ведение ОМЛ.

Генная репрессия представляет собой деактивацию активного гена, вызывающую остановку транскрипции, и представляет собой мощный инструмент контроля экспрессии генов с целью предотвращения метаболической дисрегуляции во время развития или программы дифференцировки Репрессивный комплекс 2 Polycomb (PRC2) является единственным ферментативным ферментом. комплекс, способный к установлению репрессии генов посредством высокой степени метилирования гистона H3 по лизину 27 (H3K27), поэтому он играет решающую роль в регуляции нормального кроветворения. Энхансер гена Zeste Homolog 2 (EZH2) представляет собой каталитическую субъединицу PRC2, расположенную на хромосоме 7q36.1. Ген EZH2 кодирует метилтрансферазу EZH2, которая опосредует инактивацию транскрипции посредством триметилирования лизина 27 гистона H3 (H3K27me3). Метилирующая активность EZH2 способствует образованию гетерохроматина, тем самым подавляя функцию генов, которая важна для развития, дифференцировки и определения клеточных судеб.

Накапливающиеся исследования доказали, что нарушение регуляции EZH2 связано с раком человека. EZH2 может играть двойную роль в развитии рака, действуя как супрессор опухоли или как онкоген в зависимости от типа рака. Сверхэкспрессия EZH2 наблюдалась во многих солидных опухолях, и нацеливание на EZH2 может вызвать регрессию канцерогенеза.

Инактивация EZH2, вызванная мутацией или недостаточной экспрессией при миелодиспластических синдромах (МДС) или миелопролиферативных новообразованиях (МПН), может способствовать патогенезу заболевания и связана с плохим прогнозом. При ОМЛ дисрегуляция EZH2, вызванная мутацией и недостаточной экспрессией, может действовать как потенциальные биомаркеры, предсказывающие прогноз и определяющие выбор лечения между трансплантацией и химиотерапией. Было обнаружено, что EZH2 обладает опухолесупрессорной и онкогенной функциями на разных фазах ОМЛ.

Тем не менее, еще предстоит определить, участвует ли дерегуляция различных партнеров, связанных с PRC2, в развитии злокачественных новообразований.

PHF 19 (белок 19 пальцев PHD), поликомб-подобный член кофакторов PRC2, действует как критический медиатор онкогенеза. PHF 19 расположен в хромосоме 9q33.2, кодирует член группы поликомб (PcG) белков, который функционирует, поддерживая репрессивные транскрипционные состояния многих генов, регулирующих развитие.

Было показано, что PHF19 является основным модулятором метилирования гистонов, тем самым регулируя транскрипционную активность хроматина. PHF19 напрямую рекрутирует поликомб-репрессивный комплекс 2 (PRC2) посредством связывания с H3K36me3 и приводит к активации Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) в качестве ферментативной субъединицы PRC2, что приводит к триметилированию H3K27. Предыдущие исследования подтвердили, что PHF19 не регулируется при некоторых типах рака, что приводит к дерепрессии генов-мишеней PRC2 и может использоваться в качестве маркера агрессивного заболевания.

На сегодняшний день нет опубликованных данных о роли как PHF19, так и EZH2 в ОМЛ. Таким образом, это исследование было разработано для объяснения неизученного критического онкогенного пути ОМЛ, при котором паттерн экспрессии PHF19 и делеция гена EZH2 способствуют злокачественному прогрессированию и определяют их прогностическую роль.

Цель работы:

1. Выявить характер экспрессии гена PHF19 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и делеции гена EZH2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) у впервые диагностированных пациентов с ОМЛ.
2. Изучить связь между экспрессией гена PHF19 и делецией гена EZH2 у больных ОМЛ.
3. Оценка роли генов EZH2 и PHF19 как маркеров-предикторов исхода больных ОМЛ.