급성골수성백혈병에서 PHF19 유전자 발현과 EZH2 유전자 결실

급성 골수성 백혈병(AML)은 미성숙 골수 세포 증식과 골수 부전을 특징으로 하는 이종 클론 질환입니다. AML의 진단은 골수 세포의 20% 이상의 아세포 증식, 유세포 분석 및 세포유전학적 이상을 동반하는 형태학적 진단을 기반으로 합니다.

급성골수성백혈병의 병인과 발병기전은 완전히 명확하지 않고, 전통적인 세포 형태학적 분류를 통해 정확하게 분류할 수 있는 AML 사례는 거의 없기 때문에 질병 상태를 판단하고 예후를 예측하는 것이 매우 어렵습니다. 특정 유전자의 부적절한 발현은 AML의 일반적인 발견이며 임상적으로 관련된 생물학적 하위 집합을 유도할 수 있습니다. 세포유전학적 이상과 분자 변이는 AML에서 가장 강력한 예후 정보를 제공합니다. 결과적으로 결과를 예측하거나 치료 선택을 안내할 수 있는 새로운 바이오마커의 식별은 AML의 임상 관리에 더 많은 기여를 할 것입니다.

유전자 억제는 활성 유전자의 불활성화로 전사를 차단하는 것으로 발달 또는 분화 프로그램 동안 대사 조절 장애를 방지하기 위해 유전자 발현을 제어하는 ​​강력한 도구를 나타냅니다. Polycomb repressive complex 2(PRC2)는 유일한 효소입니다. 라이신 27(H3K27)에서 히스톤 H3의 높은 수준의 메틸화를 통해 유전자 억제를 설정할 수 있는 복합체이므로 정상적인 조혈 조절에 중요한 역할을 합니다. Zeste Homolog 2(EZH2) 유전자의 인핸서는 염색체 7q36.1에 위치한 PRC2의 촉매 서브유닛입니다. EZH2 유전자는 히스톤 H3(H3K27me3)의 라이신 27의 트리메틸화를 통해 전사 불활성화를 매개하는 EZH2 메틸트랜스퍼라제를 암호화합니다. EZH2의 메틸화 활성은 헤테로크로마틴 형성을 촉진하여 발달, 분화 및 세포 운명 결정에 중요한 유전자 기능을 침묵시킵니다.

축적된 연구에 따르면 EZH2 조절 장애가 인간 암과 관련되어 있음이 입증되었습니다. EZH2는 암의 유형에 따라 종양 억제인자 또는 발암유전자로 작용하는 암 발달에서 이중 역할을 할 수 있습니다. EZH2의 과발현은 수많은 고형 종양에서 관찰되었으며, EZH2를 표적으로 하면 발암의 퇴행을 유발할 수 있습니다.

MDS(myelo-dysplastic syndromes) 또는 MPN(myeloproliferative neoplasms)에서 돌연변이 또는 저발현에 의해 치료되는 EZH2 불활성화는 질병 병인에 기여할 수 있으며 불량한 예후와 관련이 있습니다. AML에서 돌연변이 및 과소 발현으로 인한 EZH2 조절 장애는 예후를 예측하고 이식과 화학 요법 사이의 치료 선택을 안내하는 잠재적인 바이오마커로 작용할 수 있습니다. EZH2는 AML의 여러 단계에서 종양 억제 및 발암 기능을 갖는 것으로 밝혀졌습니다.

그러나 다양한 PRC2 관련 파트너의 규제 완화가 악성 종양 발달에도 관여하는지 여부는 아직 정의되지 않았습니다.

PRC2 보조 인자의 polycomb-like 구성원인 PHF 19(PHD finger protein 19)는 종양 형성의 중요한 매개체 역할을 합니다. 염색체 9q33.2에 위치한 PHF 19, 많은 발달 조절 유전자의 억압적인 전사 상태를 유지함으로써 기능하는 단백질의 polycomb 그룹(PcG)의 구성원을 암호화합니다.

PHF19는 히스톤 메틸화의 주요 조절자로서 전사 염색질 활성을 조절하는 것으로 나타났습니다. PHF19는 H3K36me3에 대한 결합을 통해 PRC2(polycomb repressive complex 2)를 직접 모집하고 PRC2의 효소 서브유닛인 EZH2(Enhancer of Zeste Homolog 2)를 활성화하여 H3K27의 트리메틸화를 유발합니다. 이전 연구에서는 PHF19가 여러 유형의 암에서 조절되지 않아 PRC2 표적 유전자의 억제가 해제되고 공격적인 질병의 마커로 사용될 수 있음을 확인했습니다.

현재까지 AML에서 PHF19와 EZH2의 역할에 대한 공개된 데이터는 없습니다. 따라서 본 연구는 PHF19 발현 패턴과 EZH2 유전자 결실이 악성 진행을 촉진하고 이들의 예후적 역할을 발견하는 AML의 미개척된 중요한 발암 경로를 설명하기 위해 고안되었다.

작업의 목표:

1. 새로 진단된 AML 환자에서 PCR(polymerase chain reaction) 및 FISH(Fluorescence in situ Hybridization)에 의한 EZH2 유전자 결실에 의한 PHF19 유전자 발현 패턴을 검출한다.
2. AML 환자에서 발현 PHF19 유전자와 EZH2 유전자 결실 사이의 연관성을 연구하기 위함.
3. AML 환자 결과의 예측 마커로서 EZH2 및 PHF19 유전자의 역할 평가.