PHF19-genekspresjon og EZH2-gen-sletting ved akutt myeloid leukemi

Akutt myeloid leukemi (AML) er en heterogen klonal lidelse preget av umoden myeloid celleproliferasjon og benmargssvikt. Diagnose av AML er basert på morfologisk diagnose med proliferasjon av blastceller ≥ 20 % av benmargsceller, flowcytometrisk analyse og cytogenetiske abnormiteter.

Det etiologiske middelet og patogenesen til AML er ikke helt klart, bare få AML-tilfeller kan klassifiseres nøyaktig gjennom tradisjonell cellulær morfologisk klassifisering. Det er derfor svært vanskelig å bedømme sykdomstilstanden og forutsi prognose. Feil ekspresjon av spesifikke gener er et vanlig funn ved AML og kan indusere klinisk relevante biologiske undergrupper. Cytogenetiske abnormiteter og molekylære endringer gir den kraftigste prognostiske informasjonen ved AML. Følgelig vil identifisering av nye biomarkører som kan forutsi utfall eller veilede behandlingsvalg gi mer bidrag til den kliniske behandlingen av AML.

Genundertrykkelse er deaktivering av et aktivt gen som forårsaker nedstengning av transkripsjon, og det representerer et kraftig verktøy for å kontrollere genuttrykk for å forhindre metabolsk dysregulering under utviklingen, eller differensieringsprogrammet Polycomb repressive complex 2 (PRC2) er det eneste enzymet. kompleks som er i stand til å etablere gen-undertrykkelse gjennom høygradsmetylering av histon H3 ved lysin 27 (H3K27), derfor spiller det kritiske roller i regulering av normal hematopoiesis. Enhancer av Zeste Homolog 2 (EZH2) genet er den katalytiske underenheten til PRC2, lokalisert på kromosom 7q36.1. EZH2-genet koder for EZH2-metyltransferase som medierer transkripsjonsinaktivering gjennom trimetylering av lysin 27 av histon H3 (H3K27me3). Metyleringsaktiviteten til EZH2 letter dannelsen av heterokromatin og demper dermed genfunksjonen som er viktig for utvikling, differensiering og bestemmelse av celleskjebne.

Akkumulerende studier har vist at EZH2-dysregulering er involvert i kreft hos mennesker. EZH2 kan ha en dobbel rolle i kreftutvikling, og fungere som en svulstsuppressor eller et onkogen avhengig av krefttype. Overekspresjon av EZH2 ble observert i en rekke solide svulster, og målretting mot EZH2 kan forårsake regresjon av karsinogenese.

EZH2-inaktivering medisinert ved mutasjon eller underuttrykk i myelo-dysplastiske syndromer (MDS) eller myeloproliferative neoplasmer (MPN) kan bidra til sykdomspatogenese og er assosiert med dårlig prognose. Ved AML kan EZH2-dysregulering forårsaket av mutasjon og underuttrykk fungere som potensielle biomarkører som forutsier prognose og veileder behandlingsvalget mellom transplantasjon og kjemoterapi. EZH2 ble funnet å ha tumorundertrykkende og onkogene funksjoner i forskjellige faser av AML.

Det gjenstår imidlertid å definere om deregulering av ulike PRC2-assosierte partnere også er involvert i malignitetsutvikling.

PHF 19 (PHD fingerprotein 19) et polycomb-lignende medlem av PRC2-kofaktorer, fungerer som en kritisk mediator for tumorigenese. PHF 19 lokalisert i kromosom 9q33.2, koder for et medlem av polycomb-gruppen (PcG) av proteiner som fungerer ved å opprettholde undertrykkende transkripsjonstilstander til mange utviklingsregulerende gener.

PHF19 har vist seg å være en viktig modulator av histonmetylering og regulerer derved transkripsjonell kromatinaktivitet. PHF19 rekrutterer det polycomb-repressive komplekset 2 (PRC2) direkte via binding til H3K36me3 og fører til aktivering av Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) som enzymatisk underenhet av PRC2, noe som resulterer i tri-metylering av H3K27. Tidligere studier bekreftet at PHF19 er dysregulert i flere typer kreft, noe som resulterer i derepresjon av PRC2-målgener og kan brukes som en markør for aggressiv sykdom.

Til dags dato er det ingen publiserte data om rollen til både PHF19 og EZH2 i AML. Så denne studien ble designet for å forklare uutforsket kritisk onkogen vei for AML der PHF19 uttrykksmønster og EZH2-gensletting fremmer ondartet progresjon og oppdager deres prognostiske rolle.

Målet med arbeidet:

1. For å oppdage ekspresjonsmønster av PHF19-genet ved polymerasekjedereaksjon (PCR) og EZH2-gensletting ved Fluorescence in situ Hybridization (FISH) hos nylig diagnostiserte AML-pasienter.
2. For å studere sammenhengen mellom ekspresjon PHF19-gen og EZH2-gensletting hos AML-pasienter.
3. Evaluering av rollen til EZH2- og PHF19-gener som prediktormarkører for AML-pasientutfall.