PHF19-genuttryck och EZH2-gendeletion vid akut myeloid leukemi

Akut myeloid leukemi (AML) är en heterogen klonal sjukdom som kännetecknas av omogen myeloid cellproliferation och benmärgssvikt. Diagnos av AML baseras på morfologisk diagnos med proliferation av blastceller ≥ 20 % av benmärgsceller, flödescytometrisk analys och cytogenetiska abnormiteter.

Det etiologiska medlet och patogenesen av AML är inte helt klarlagda, endast ett fåtal AML-fall kan noggrant klassificeras genom traditionell cellulär morfologisk klassificering. Det är därför mycket svårt att bedöma sjukdomstillståndet och förutsäga prognos. Felaktigt uttryck av specifika gener är ett vanligt fynd vid AML och kan inducera kliniskt relevanta biologiska undergrupper. Cytogenetiska abnormiteter och molekylära förändringar ger den mest kraftfulla prognostiska informationen vid AML. Följaktligen kommer identifiering av nya biomarkörer som kan förutsäga resultat eller vägleda behandlingsval ge mer bidrag till den kliniska hanteringen av AML.

Genrepression är deaktivering av en aktiv gen som orsakar avstängning av transkription och den representerar ett kraftfullt verktyg för att kontrollera genuttryck för att förhindra metabolisk dysreglering under utvecklingen eller differentieringsprogrammet Polycomb repressive complex 2 (PRC2) är den enda enzymatiska komplex som kan etablera genrepression genom höggradig metylering av histon H3 vid lysin 27 (H3K27), därför spelar det en avgörande roll vid reglering av normal hematopoies. Enhancer av Zeste Homolog 2 (EZH2) genen är den katalytiska subenheten av PRC2, belägen på kromosom 7q36.1. EZH2-genen kodar för EZH2-metyltransferas som förmedlar transkriptionell inaktivering genom trimetylering av lysin 27 av histon H3 (H3K27me3). Metyleringsaktivitet av EZH2 underlättar heterokromatinbildning och tystar därigenom genfunktion som är viktig för utveckling, differentiering och bestämning av cellöde.

Ackumulerande studier har visat att EZH2 dysreglering är involverad i cancer hos människor. EZH2 kan ha en dubbel roll i cancerutvecklingen, fungera som en tumörsuppressor eller en onkogen beroende på typ av cancer. Överuttryck av EZH2 observerades i många solida tumörer, och inriktning på EZH2 kan orsaka regression av karcinogenes.

EZH2-inaktivering medicinerad genom mutation eller underuttryck i myelo-dysplastiska syndrom (MDS) eller myeloproliferativa neoplasmer (MPN) kan bidra till sjukdomspatogenes och är associerad med en dålig prognos. Vid AML kan EZH2-störning orsakad av mutation och underuttryck fungera som potentiella biomarkörer som förutsäger prognos och vägleder behandlingsvalet mellan transplantation och kemoterapi. EZH2 visade sig ha tumörundertryckande och onkogena funktioner i olika faser av AML.

Det återstår dock att definiera om avreglering av olika PRC2-associerade partners också är involverad i malignitetsutveckling.

PHF 19 (PHD fingerprotein 19), en polykamliknande medlem av PRC2-kofaktorer, fungerar som en kritisk mediator för tumörbildning. PHF 19 belägen i kromosom 9q33.2, kodar för en medlem av polycomb-gruppen (PcG) av proteiner som fungerar genom att upprätthålla repressiva transkriptionstillstånd för många utvecklingsregulatoriska gener.

PHF19 har visat sig vara en viktig modulator av histonmetylering och reglerar därigenom transkriptionell kromatinaktivitet. PHF19 rekryterar direkt det polycomb repressiva komplexet 2 (PRC2) via bindning till H3K36me3 och leder till aktivering av Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) som enzymatisk subenhet av PRC2, vilket resulterar i tri-metylering av H3K27. Tidigare studier har bekräftat att PHF19 är dysreglerad i flera typer av cancer, vilket resulterar i depression av PRC2-målgener och kan användas som en markör för aggressiv sjukdom.

Hittills finns det inga publicerade data om roll för både PHF19 och EZH2 i AML. Så denna studie var utformad för att förklara outforskad kritisk onkogen väg för AML där PHF19 uttrycksmönster och EZH2-gendeletion främjar malign progression och upptäcker deras prognostiska roll.

Syfte med arbetet:

1. För att upptäcka uttrycksmönster för PHF19-genen genom polymeraskedjereaktion (PCR) och EZH2-gendeletion genom Fluorescence in situ Hybridization (FISH) hos nyligen diagnostiserade AML-patienter.
2. Att studera sambandet mellan expression PHF19-genen och EZH2-gendeletion hos AML-patienter.
3. Utvärdering av EZH2- och PHF19-geners roll som prediktormarkörer för AML-patientresultat.