嚢胞性線維症におけるコネキシン遺伝子型
コネキシン 37、コネキシン 43 がデルタ F508 ホモ接合性嚢胞性線維症 (CF) 患者の臨床疾患表現型に及ぼす影響 (CF 修飾子)
背景: デルタ F508 (ホモ接合体) 遺伝子型の肺疾患の表現型にはさまざまな種類があります。 白血球による炎症は、CF における肺疾患の病因にとって最も重要です。 血中サイトカインは、デルタ F508 ホモ接合患者の肺機能と負の相関があります。 ギャップ結合タンパク質は、血液細胞の肺への流入にとって重要である可能性があり、肺の炎症の経過に影響を与える可能性があります。 一次分析 (Horn et al. 2020) では、GJA4 バリアント (rs41266431) が CF のより深刻な疾患に関連していることが示されています。 これは、MBL の亜種と非常によく似ています。
目的: ギャップ結合タンパク質アルファ 1 (GJA1/コネキシン 43) およびアルファ 4 (GJA4/コネキシン 37) 遺伝子型と臨床疾患の表現型との関係を評価すること。 さらに、MBLバリアントとは独立した臨床表現型の点でGJA4バリアントです。
方法: デルタ F508 のホモ接合体の患者は、ボン、フランクフルト、アムステルダムの CF センターから募集されます。 コネキシン４３および３７ならびにＭＢＬ遺伝子型について配列分析を行う。 臨床疾患は、肺機能検査 (FEV1 (1 秒間の強制呼気量)、FVC (=(強制肺活量)、FEF75 % (肺容量の 75% での強制呼気流量) pred)、BMI) によって 3 年間にわたって縦断的に評価されます。 (パーセンタイル)、緑膿菌のコロニー形成、真性糖尿病、および末期 CF 肺疾患 (死亡または肺移植) までの生存。
調査の概要
詳細な説明
進行性肺破壊は、嚢胞性線維症のヒト被験者の罹患率と死亡率の主な原因です。 多くの研究では、デルタ F 508 と肺疾患の重症度との関連性を見つけることができませんでした。 CF 肺疾患の最も重要な要因は、白血球とサイトカインによって引き起こされる炎症です。 研究者らは以前の研究で、血液中で測定されたサイトカイン (インターロイキン-8 (IL-8)、腫瘍壊死因子 (TNF) アルファ、リポ多糖結合タンパク質 (LBP)、トランスフォーミング増殖因子 (TGF) β) が肺と負の相関があるという証拠を提供しました。デルタ 508 ホモ接合患者の機能。
毛細血管から肺への炎症性白血球の動員に影響を与える他の要因は何かという疑問が生じます。
コネキシンは膜貫通タンパク質のファミリーであり、六量体構造にオリゴマー化してヘミチャネル (コネクソン) を形成し、最終的に隣接細胞のパートナー ヘミチャネルと対になってギャップ結合細胞間コミュニケーション チャネル (GJIC) を形成します。 ヒトのマクロファージでは、コネキシン 37 (=ギャップ結合タンパク質 A4 (GJA4)) が発現している証拠があります。 さらに、ヒトの血管内皮におけるコネキシン37の発現の証拠がある。 コネキシン 37 はヒト好中球に発現しています。 CFにおける肺疾患は、白血球による炎症が支配的です。 ギャップ結合タンパク質は、血液細胞の肺への流入にとって重要である可能性があります。 この点に関して、仮説は、Cx37 または Cx43 遺伝子型がデルタ F508 のホモ接合体の CF 患者の臨床疾患の表現型に影響を与えるというものでした。 最初の分析 (Horn et al 2020) は、GJA4 遺伝子型に関連する臨床表現型が MBL バリアントに非常に類似していることを示しました。 この点で、MBL バリアント対立遺伝子と GJA4 バリアントの間にリンクがあるかどうかという疑問が生じます。 さらに、いくつかの TGFbeta 遺伝子型は、特定の肺の表現型に関連付けられています。 そのため、Cx37 遺伝子型と TGFbeta 遺伝子型の間の相互作用と、臨床表現型への影響も探しています。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Sabina Schmitt-Grohe, MD
- 電話番号：004915254568942
- メール：s.schmitt-grohe@ukbonn.de
研究場所
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Amsterdam、オランダ
- 募集
- University Hospital
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コンタクト：
- Anne Neerinx-vanStuvyenberg, PhD
- メール：a.vanstuyvenbergneerincx@amc.uva.nl
-
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-
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Hessia
-
Frankfurt、Hessia、ドイツ、60590
- 募集
- University Hospital
-
コンタクト：
- Christina Smaczny, MD
- 電話番号：4232 0049-69-6301
- メール：smaczny@em.uni-frankfurt.de
-
-
Nordrhine-Westphalia
-
Bonn、Nordrhine-Westphalia、ドイツ、53113
- 募集
- University Hospital
-
コンタクト：
- Sabina Schmitt-Grohe, MD
- 電話番号：004915254568942
- メール：s.schmitt-grohe@ukbonn.de
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
デルタ F 508 のホモ接合性
除外基準:
-この試験の14日前の全身ステロイドによる治療、過去30日以内の別の研究への参加、オルカンビによる治療、または肺移植後の状態（生存を除くすべてのパラメーターの評価のため）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：診断
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：コネキシン遺伝子型
ジェノタイピング
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コネキシン 37 & 43、マンノース結合レクチン (MBL)、およびトランスフォーミング増殖因子ベータ (TGF ベータ) 遺伝子型の一塩基多型のジェノタイピング
スパイロメトリー、
喀痰または綿棒からの細菌培養
インターロイキン-8 アッセイ (化学発光による) 血球数
インターロイキン-8 アッセイ (化学発光による) 血球数
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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末期肺疾患までの生存
時間枠：研究完了まで、平均27年
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末期肺疾患：死亡または肺移植
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研究完了まで、平均27年
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肺機能パラメータ: FEV1
時間枠：3年
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世界肺イニシアチブ (GLI) によるドイツのレジストリによると、年間で予測された最高の FEV1 値 (%)
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3年
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肺機能パラメータ: FVC
時間枠：3年
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グローバルな肺イニシアチブ (GLI) によるドイツのレジストリによると、年間で予測される最高の FVC 値 (%)
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3年
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肺機能パラメータ: FEF75
時間枠：3年
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世界肺イニシアチブ (GLI) によるドイツのレジストリによると、年間で予測される FEF75 の最高値 (%)
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3年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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血中のインターロイキン-8
時間枠：研究完了まで、平均3年
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シングル スポット値 (断面)
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研究完了まで、平均3年
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喀痰中のインターロイキン-8
時間枠：研究完了まで、平均3年
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シングル スポット値 (断面)
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研究完了まで、平均3年
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白血球数
時間枠：研究完了まで、平均3年
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白血球（シングルスポット値（断面））
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研究完了まで、平均3年
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喀痰中の炎症マーカー
時間枠：研究完了まで、平均3年
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喀痰中の白血球数（シングルスポット値（クロスセクション））
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研究完了まで、平均3年
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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緑膿菌の定着
時間枠：3年
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リーズの基準によると、まったくない、間欠的または慢性的
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3年
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CF関連糖尿病
時間枠：研究完了まで、平均3年
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カルテ/レジストリによる評価
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研究完了まで、平均3年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Sabina Schmitt-Grohe, MD、University Hospital, Bonn
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zou F, Zariwala M, Fargo D, Xu A, Dunn JM, Darrah RJ, Dorfman R, Sandford AJ, Corey M, Zielenski J, Durie P, Goddard K, Yankaskas JR, Wright FA, Knowles MR; Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005 Oct 6;353(14):1443-53. doi: 10.1056/NEJMoa051469.
- Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1993 Oct 28;329(18):1308-13. doi: 10.1056/NEJM199310283291804.
- McKone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. Chest. 2006 Nov;130(5):1441-7. doi: 10.1378/chest.130.5.1441.
- Schmitt-Grohe S, Naujoks C, Bargon J, Wagner TO, Schubert R, Hippe V, Zielen S. Interleukin-8 in whole blood and clinical status in cystic fibrosis. Cytokine. 2005 Jan 7;29(1):18-23. doi: 10.1016/j.cyto.2004.09.004.
- Schmitt-Grohe S, Hippe V, Igel M, von Bergmann K, Posselt HG, Krahl A, Smaczny C, Wagner TO, Nikolazik W, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. Lipopolysaccharide binding protein, cytokine production in whole blood, and lipoproteins in cystic fibrosis. Pediatr Res. 2005 Nov;58(5):903-7. doi: 10.1203/01.PDR.0000182598.98167.24. Epub 2005 Sep 23.
- Schmitt-Grohe S, Stuber F, Book M, Bargon J, Wagner TO, Naujoks C, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. TNF-alpha promoter polymorphism in relation to TNF-alpha production and clinical status in cystic fibrosis. Lung. 2006 Mar-Apr;184(2):99-104. doi: 10.1007/s00408-005-2568-x.
- Eickmeier O, Boom Lv, Schreiner F, Lentze MJ, NGampolo D, Schubert R, Zielen S, Schmitt-Grohe S. Transforming growth factor beta1 genotypes in relation to TGFbeta1, interleukin-8, and tumor necrosis factor alpha in induced sputum and blood in cystic fibrosis. Mediators Inflamm. 2013;2013:913135. doi: 10.1155/2013/913135. Epub 2013 Aug 26.
- Dempsie Y, Martin P, Upton PD. Connexin-mediated regulation of the pulmonary vasculature. Biochem Soc Trans. 2015 Jun;43(3):524-9. doi: 10.1042/BST20150030.
- Chanson M, Derouette JP, Roth I, Foglia B, Scerri I, Dudez T, Kwak BR. Gap junctional communication in tissue inflammation and repair. Biochim Biophys Acta. 2005 Jun 10;1711(2):197-207. doi: 10.1016/j.bbamem.2004.10.005. Epub 2004 Oct 30.
- Kwak BR, Mulhaupt F, Veillard N, Gros DB, Mach F. Altered pattern of vascular connexin expression in atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Feb 1;22(2):225-30. doi: 10.1161/hq0102.104125.
- Zahler S, Hoffmann A, Gloe T, Pohl U. Gap-junctional coupling between neutrophils and endothelial cells: a novel modulator of transendothelial migration. J Leukoc Biol. 2003 Jan;73(1):118-26. doi: 10.1189/jlb.0402184.
- Saez PJ, Shoji KF, Aguirre A, Saez JC. Regulation of hemichannels and gap junction channels by cytokines in antigen-presenting cells. Mediators Inflamm. 2014;2014:742734. doi: 10.1155/2014/742734. Epub 2014 Sep 9.
- Horn T, Ludwig M, Eickmeier O, Neerinex AH, Maitland-van der Zee AH, Smaczny C, Wagner TOF, Schubert R, Zielen S, Majoor C, Bos LD, Schmitt-Grohe S. Impact of a Gap Junction Protein Alpha 4 Variant on Clinical Disease Phenotype in F508del Homozygous Patients With Cystic Fibrosis. Front Genet. 2020 Oct 28;11:570403. doi: 10.3389/fgene.2020.570403. eCollection 2020.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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