Генотипы коннексинов при кистозном фиброзе
Влияние коннексина 37, коннексина 43 на фенотип клинического заболевания у гомозиготных пациентов с муковисцидозом (МВ) с дельта F508 (CF-модификатор)
Справочная информация. Существует большое разнообразие фенотипов заболеваний легких для дельта F508 (гомозиготного) генотипа. Воспаление, вызванное лейкоцитами, является наиболее важным для патогенеза легочного заболевания при муковисцидозе. Цитокины крови отрицательно коррелируют с функцией легких у гомозиготных пациентов с дельта F508. Белки щелевых контактов могут иметь значение для притока клеток крови в легкие и могут влиять на течение воспаления легких. Первичный анализ (Horn et al. 2020) показал, что варианты GJA4 (rs41266431) связаны с более тяжелым заболеванием при МВ. Это очень похоже на варианты MBL.
Цели: оценить взаимосвязь между генотипами белков щелевых контактов альфа-1 (GJA1/коннексин 43) и альфа-4 (GJA4/коннексин 37) и клиническим фенотипом заболевания. Более того, варианты GJA4 с точки зрения клинического фенотипа не зависят от вариантов MBL.
Методы: пациенты, гомозиготные по дельта F508, набираются из центров МВ в Бонне, Франкфурте и Амстердаме. Анализ последовательности проводят для коннексинов 43 и 37 и генотипов маннан-связывающего лектина. Клиническое течение заболевания оценивают лонгитюдно в течение 3 лет с помощью тестов функции легких (ОФВ1 (объем форсированного выдоха за одну секунду), ФЖЕЛ (=(форсированная жизненная емкость легких), ФСВ75 % (форсированный выдох при 75% объема легких) пред), ИМТ (процентили), колонизация P. aeruginosa, сахарный диабет и выживаемость до терминальной стадии МВ (смерть или трансплантация легких).
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Прогрессирующая деструкция легких является основной причиной заболеваемости и смертности людей с муковисцидозом. Во многих исследованиях не удалось найти связь между дельта F 508 и тяжестью заболевания легких. Наиболее важным фактором заболевания легких при МВ является воспаление, вызываемое лейкоцитами и цитокинами. В предыдущих исследованиях исследователи представили доказательства того, что цитокины (интерлейкин-8 (ИЛ-8), фактор некроза опухоли (ФНО) альфа, липополисахарид-связывающий белок (ЛСБ), трансформирующий фактор роста (ТФР) ß), измеренные в крови, отрицательно коррелируют с легкими. функции у дельта 508 гомозиготных пациентов.
Возникает вопрос, какие еще факторы влияют на рекрутирование провоспалительных лейкоцитов из кровеносных капилляров в легкие.
Коннексины представляют собой семейство трансмембранных белков, которые олигомеризуются в гексамерные структуры с образованием гемиканала (коннексона) и, в конечном счете, спариваются с партнерским гемиканалом в соседней клетке, образуя межклеточные коммуникационные каналы с щелевым соединением (GJIC). Имеются данные об экспрессии коннексина 37 (= белок щелевого соединения A4 (GJA4)) на макрофагах человека. Кроме того, имеются данные об экспрессии коннексина 37 на эндотелии сосудов человека. Коннексин 37 экспрессируется на нейтрофилах человека. В поражении легких при МВ преобладает воспаление, вызванное лейкоцитами. Белки GAP-соединения могут иметь значение для притока клеток крови в легкие. В связи с этим была выдвинута гипотеза о том, что генотипы Сх37 или Сх43 влияют на клинический фенотип заболевания у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по дельта F508. Первый анализ (Horn et al 2020) показал, что клинический фенотип, связанный с генотипом GJA4, очень похож на варианты MBL. В связи с этим возникает вопрос, существует ли связь между вариантными аллелями MBL и вариантами GJA4. Более того, некоторые генотипы TGFbeta связаны с определенными легочными фенотипами. Таким образом, мы ищем взаимодействия между генотипами Cx37 и TGFbeta, а также их влияние на клинический фенотип.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Номер телефона: 004915254568942
- Электронная почта: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
Места учебы
-
-
Hessia
-
Frankfurt, Hessia, Германия, 60590
- Рекрутинг
- University Hospital
-
Контакт:
- Christina Smaczny, MD
- Номер телефона: 4232 0049-69-6301
- Электронная почта: smaczny@em.uni-frankfurt.de
-
-
Nordrhine-Westphalia
-
Bonn, Nordrhine-Westphalia, Германия, 53113
- Рекрутинг
- University Hospital
-
Контакт:
- Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Номер телефона: 004915254568942
- Электронная почта: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
-
-
-
-
-
Amsterdam, Нидерланды
- Рекрутинг
- University Hospital
-
Контакт:
- Anne Neerinx-vanStuvyenberg, PhD
- Электронная почта: a.vanstuyvenbergneerincx@amc.uva.nl
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Гомозиготность по дельта F 508
Критерий исключения:
лечение системными стероидами за 14 дней до этого исследования, участие в другом исследовании в течение последних 30 дней, лечение препаратом Оркамби или состояние после трансплантации легких (для оценки всех параметров, кроме выживаемости).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Диагностика
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Другой: Генотип коннексина
Генотипирование
|
Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов коннексина 37 и 43, маннозосвязывающего лектина (MBL) и генотипов трансформирующего фактора роста бета (TGF бета)
Спирометрия,
Бактериальный посев из мокроты или мазка
Анализ интерлейкина-8 (через хемилюминесценцию) количество клеток крови
Анализ интерлейкина-8 (через хемилюминесценцию) количество клеток крови
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выживаемость до терминальной стадии заболевания легких
Временное ограничение: через завершение учебы, в среднем 27 лет
|
Терминальная стадия болезни легких: смерть или трансплантация легких
|
через завершение учебы, в среднем 27 лет
|
|
Параметр функции легких: FEV1
Временное ограничение: 3 года
|
Лучшее значение ОФВ1 в % от прогнозируемого года по данным немецкого реестра в соответствии с Global Lung Initiative (GLI)
|
3 года
|
|
Параметры функции легких: ФЖЕЛ
Временное ограничение: 3 года
|
Лучшее значение ФЖЕЛ в % от прогнозируемого года в соответствии с немецким реестром в соответствии с Global Lung Initiative (GLI)
|
3 года
|
|
Параметры функции легких: FEF75
Временное ограничение: 3 года
|
Лучшее значение FEF75 в % от прогнозируемого года в соответствии с немецким реестром в соответствии с Глобальной инициативой по легким (GLI)
|
3 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Интерлейкин-8 в крови
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 3 года
|
одноточечное значение (поперечное сечение)
|
через завершение обучения, в среднем 3 года
|
|
Интерлейкин-8 в мокроте
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 3 года
|
одноточечное значение (поперечное сечение)
|
через завершение обучения, в среднем 3 года
|
|
Количество лейкоцитов
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 3 года
|
Лейкоциты (единичное точечное значение (в поперечном сечении))
|
через завершение обучения, в среднем 3 года
|
|
Воспалительные маркеры в мокроте
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 3 года
|
Количество лейкоцитов в мокроте (единичное точечное значение (поперечное))
|
через завершение обучения, в среднем 3 года
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Колонизация синегнойной палочкой
Временное ограничение: 3 года
|
Никогда, периодическое или хроническое в соответствии с критериями Лидса
|
3 года
|
|
Сахарный диабет, связанный с CF
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 3 года
|
Оценка с помощью карт пациентов/реестра
|
через завершение обучения, в среднем 3 года
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Sabina Schmitt-Grohe, MD, University Hospital, Bonn
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zou F, Zariwala M, Fargo D, Xu A, Dunn JM, Darrah RJ, Dorfman R, Sandford AJ, Corey M, Zielenski J, Durie P, Goddard K, Yankaskas JR, Wright FA, Knowles MR; Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005 Oct 6;353(14):1443-53. doi: 10.1056/NEJMoa051469.
- Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1993 Oct 28;329(18):1308-13. doi: 10.1056/NEJM199310283291804.
- McKone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. Chest. 2006 Nov;130(5):1441-7. doi: 10.1378/chest.130.5.1441.
- Schmitt-Grohe S, Naujoks C, Bargon J, Wagner TO, Schubert R, Hippe V, Zielen S. Interleukin-8 in whole blood and clinical status in cystic fibrosis. Cytokine. 2005 Jan 7;29(1):18-23. doi: 10.1016/j.cyto.2004.09.004.
- Schmitt-Grohe S, Hippe V, Igel M, von Bergmann K, Posselt HG, Krahl A, Smaczny C, Wagner TO, Nikolazik W, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. Lipopolysaccharide binding protein, cytokine production in whole blood, and lipoproteins in cystic fibrosis. Pediatr Res. 2005 Nov;58(5):903-7. doi: 10.1203/01.PDR.0000182598.98167.24. Epub 2005 Sep 23.
- Schmitt-Grohe S, Stuber F, Book M, Bargon J, Wagner TO, Naujoks C, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. TNF-alpha promoter polymorphism in relation to TNF-alpha production and clinical status in cystic fibrosis. Lung. 2006 Mar-Apr;184(2):99-104. doi: 10.1007/s00408-005-2568-x.
- Eickmeier O, Boom Lv, Schreiner F, Lentze MJ, NGampolo D, Schubert R, Zielen S, Schmitt-Grohe S. Transforming growth factor beta1 genotypes in relation to TGFbeta1, interleukin-8, and tumor necrosis factor alpha in induced sputum and blood in cystic fibrosis. Mediators Inflamm. 2013;2013:913135. doi: 10.1155/2013/913135. Epub 2013 Aug 26.
- Dempsie Y, Martin P, Upton PD. Connexin-mediated regulation of the pulmonary vasculature. Biochem Soc Trans. 2015 Jun;43(3):524-9. doi: 10.1042/BST20150030.
- Chanson M, Derouette JP, Roth I, Foglia B, Scerri I, Dudez T, Kwak BR. Gap junctional communication in tissue inflammation and repair. Biochim Biophys Acta. 2005 Jun 10;1711(2):197-207. doi: 10.1016/j.bbamem.2004.10.005. Epub 2004 Oct 30.
- Kwak BR, Mulhaupt F, Veillard N, Gros DB, Mach F. Altered pattern of vascular connexin expression in atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Feb 1;22(2):225-30. doi: 10.1161/hq0102.104125.
- Zahler S, Hoffmann A, Gloe T, Pohl U. Gap-junctional coupling between neutrophils and endothelial cells: a novel modulator of transendothelial migration. J Leukoc Biol. 2003 Jan;73(1):118-26. doi: 10.1189/jlb.0402184.
- Saez PJ, Shoji KF, Aguirre A, Saez JC. Regulation of hemichannels and gap junction channels by cytokines in antigen-presenting cells. Mediators Inflamm. 2014;2014:742734. doi: 10.1155/2014/742734. Epub 2014 Sep 9.
- Horn T, Ludwig M, Eickmeier O, Neerinex AH, Maitland-van der Zee AH, Smaczny C, Wagner TOF, Schubert R, Zielen S, Majoor C, Bos LD, Schmitt-Grohe S. Impact of a Gap Junction Protein Alpha 4 Variant on Clinical Disease Phenotype in F508del Homozygous Patients With Cystic Fibrosis. Front Genet. 2020 Oct 28;11:570403. doi: 10.3389/fgene.2020.570403. eCollection 2020.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- BN 178/01
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .