Génotypes de connexine dans la fibrose kystique
Impact de la connexine 37 et de la connexine 43 sur le phénotype clinique de la maladie chez les patients homozygotes Delta F508 atteints de fibrose kystique (CF) (modificateur CF)
Contexte : Il existe une grande variété de phénotypes de maladies pulmonaires pour le génotype delta F508 (homozygote). Une inflammation induite par les leucocytes est la plus importante pour la pathogenèse de la maladie pulmonaire dans la mucoviscidose. Les cytokines sanguines sont corrélées négativement avec la fonction pulmonaire chez les patients homozygotes delta F508. Les protéines de la jonction lacunaire pourraient être importantes pour l'afflux de cellules sanguines dans les poumons et pourraient influencer l'évolution de l'inflammation pulmonaire. Une analyse primaire (Horn et al. 2020) a montré que les variants GJA4 (rs41266431) sont liés à une maladie plus grave dans la mucoviscidose. Ceci est très similaire aux variantes de MBL.
Objectifs : Évaluer la relation entre les génotypes des protéines de jonction lacunaire alpha 1 (GJA1/Connexine 43) et alpha 4 (GJA4/connexine 37) et le phénotype clinique de la maladie. De plus, les variants GJA4 sont, en termes de phénotype clinique, indépendants des variants MBL.
Méthodes : Les patients homozygotes pour le delta F508 sont recrutés dans les centres CF de Bonn, Francfort et Amsterdam. L'analyse de séquence est effectuée pour les génotypes des connexines 43 et 37 et MBL. La maladie clinique est évaluée longitudinalement sur 3 ans par des tests de la fonction pulmonaire (FEV1 (forced expiratory volume in one second), FVC (=(forced vital capacity), FEF75 % (Forced expiratory flow at 75% of the pulmon volume) pred), IMC (percentiles), colonisation par P. aeruginosa, diabète sucré et survie à la maladie pulmonaire FK en phase terminale (décès ou transplantation pulmonaire).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La destruction pulmonaire progressive est la principale cause de morbidité et de mortalité chez les sujets humains atteints de mucoviscidose. De nombreuses études n'ont pu trouver d'association entre le delta F 508 et la gravité de la maladie pulmonaire. Le facteur le plus important de la fibrose kystique pulmonaire est une inflammation provoquée par les leucocytes et les cytokines. Les chercheurs ont fourni des preuves dans des études antérieures que les cytokines (interleukine-8 (IL-8), facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha, protéine de liaison aux lipopolysaccharides (LBP), facteur de croissance transformant (TGF) ß) mesurées dans le sang sont corrélées négativement avec les poumons fonction chez les patients delta 508 homozygotes.
La question se pose de savoir quels autres facteurs influencent le recrutement de leucocytes pro-inflammatoires des capillaires sanguins dans les poumons .
Les connexines sont une famille de protéines transmembranaires, qui s'oligomérisent en structures hexamériques pour former un hémicanal (connexon) et s'apparient finalement avec un hémicanal partenaire dans une cellule adjacente pour former des canaux de communication intercellulaire à jonction lacunaire (GJIC). Il existe des preuves de l'expression de la connexine 37 (= protéine de jonction lacunaire A4 (GJA4)) sur les macrophages chez l'homme. De plus, il existe des preuves de l'expression de la connexine 37 sur l'endothélium vasculaire chez l'homme. La connexine 37 est exprimée sur les neutrophiles humains. La maladie pulmonaire dans la mucoviscidose est dominée par une inflammation induite par les leucocytes. Les protéines de jonction GAP pourraient être importantes pour l'afflux de cellules sanguines dans les poumons. À cet égard, l'hypothèse était que les génotypes Cx37 ou Cx43 ont un impact sur le phénotype clinique de la maladie chez les patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour delta F508. La première analyse (Horn et al 2020) a montré qu'un phénotype clinique lié au génotype GJA4 est très similaire aux variants MBL. À cet égard, la question se pose de savoir s'il existe un lien entre les allèles variants MBL et les variants GJA4. De plus, certains génotypes de TGFbeta sont liés à certains phénotypes pulmonaires. Nous recherchons donc des interactions entre les génotypes Cx37 et TGFbeta ainsi que leur impact sur le phénotype clinique.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Numéro de téléphone: 004915254568942
- E-mail: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
Lieux d'étude
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Hessia
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Frankfurt, Hessia, Allemagne, 60590
- Recrutement
- University Hospital
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Contact:
- Christina Smaczny, MD
- Numéro de téléphone: 4232 0049-69-6301
- E-mail: smaczny@em.uni-frankfurt.de
-
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Nordrhine-Westphalia
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Bonn, Nordrhine-Westphalia, Allemagne, 53113
- Recrutement
- University Hospital
-
Contact:
- Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Numéro de téléphone: 004915254568942
- E-mail: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
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-
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Amsterdam, Pays-Bas
- Recrutement
- University Hospital
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Contact:
- Anne Neerinx-vanStuvyenberg, PhD
- E-mail: a.vanstuyvenbergneerincx@amc.uva.nl
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Homozygotie pour delta F 508
Critère d'exclusion:
traitement par stéroïdes systémiques 14 jours précédant cet essai, participation à une autre étude au cours des 30 derniers jours, traitement par Orkambi ou état après transplantation pulmonaire (pour l'évaluation de tous les paramètres sauf la survie).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Génotype de la connexine
Génotypage
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Génotypage des polymorphismes mononucléotidiques pour les génotypes de la connexine 37 et 43, de la lectine liant le mannose (MBL) et du facteur de croissance transformant bêta (TGF bêta)
Spirométrie,
Culture bactérienne à partir d'expectorations ou d'écouvillons
Dosage de l'interleukine-8 (par chimiluminescence) numération des cellules sanguines
Dosage de l'interleukine-8 (par chimiluminescence) numération des cellules sanguines
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie à une maladie pulmonaire en phase terminale
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 27 ans
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Maladie pulmonaire en phase terminale : décès ou transplantation pulmonaire
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 27 ans
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Paramètre de la fonction pulmonaire : FEV1
Délai: 3 années
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Meilleure valeur FEV1 en % prédit de l'année selon le registre allemand selon Global lung initiative (GLI)
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3 années
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Paramètres de la fonction pulmonaire : CVF
Délai: 3 années
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Meilleure valeur CVF en % prévue de l'année selon le registre allemand selon l'initiative pulmonaire mondiale (GLI)
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3 années
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Paramètres de la fonction pulmonaire : FEF75
Délai: 3 années
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Meilleure valeur FEF75 en % prédit de l'année selon le registre allemand selon Global lung initiative (GLI)
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3 années
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Interleukine-8 dans le sang
Délai: jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 ans
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valeur ponctuelle unique (en coupe transversale)
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jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 ans
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Interleukine-8 dans les crachats
Délai: jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 ans
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valeur ponctuelle unique (en coupe transversale)
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jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 ans
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Le nombre de globules blancs
Délai: jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 ans
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Leucocytes (valeur ponctuelle unique (transversale))
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jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 ans
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Marqueurs inflammatoires dans les crachats
Délai: jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 ans
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Numération leucocytaire dans les crachats (valeur ponctuelle unique (transversale))
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jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 ans
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Colonisation avec Pseudomonas aeruginosa
Délai: 3 années
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Jamais, Intermittent ou chronique selon les critères de Leeds
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3 années
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Diabète sucré lié à la mucoviscidose
Délai: jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 ans
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Évaluation via les dossiers/registre des patients
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jusqu'à la fin des études, une moyenne de 3 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Sabina Schmitt-Grohe, MD, University Hospital, Bonn
Publications et liens utiles
Publications générales
- Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zou F, Zariwala M, Fargo D, Xu A, Dunn JM, Darrah RJ, Dorfman R, Sandford AJ, Corey M, Zielenski J, Durie P, Goddard K, Yankaskas JR, Wright FA, Knowles MR; Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005 Oct 6;353(14):1443-53. doi: 10.1056/NEJMoa051469.
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Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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- BN 178/01
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