Genótipos de Conexina na Fibrose Cística
Impacto da Conexina 37, Conexina 43 no fenótipo da doença clínica em pacientes homozigotos Delta F508 com fibrose cística (FC) (modificador CF)
Antecedentes: Existe uma grande variedade no fenótipo da doença pulmonar para o genótipo delta F508 (homozigótico). Uma inflamação causada por leucócitos é mais importante para a patogênese da doença pulmonar na FC. As citocinas sanguíneas correlacionam-se negativamente com a função pulmonar em pacientes homozigotos delta F508. As proteínas da junção comunicante podem ser importantes para o influxo de células sanguíneas para o pulmão e podem influenciar o curso da inflamação pulmonar. Uma análise primária (Horn et al. 2020) mostrou que as variantes GJA4 (rs41266431) estão ligadas a doenças mais graves na FC. Isso é muito semelhante às variantes do MBL.
Objetivos: Avaliar a relação entre os genótipos das proteínas de junções comunicantes alfa 1 (GJA1/Conexina 43) e alfa 4 (GJA4/conexina 37) e o fenótipo clínico da doença. Além disso, são variantes de GJA4 em termos de fenótipo clínico independentes de variantes de MBL.
Métodos: Pacientes homozigotos para delta F508 são recrutados nos centros de FC de Bonn, Frankfurt e Amsterdã. A análise de sequência é realizada para genótipos de conexina 43 e 37 e MBL. A doença clínica é avaliada longitudinalmente ao longo de 3 anos por testes de função pulmonar (VEF1 (volume expiratório forçado em um segundo), CVF (=(capacidade vital forçada), FEF75% (fluxo expiratório forçado a 75% do volume pulmonar) pred), IMC (percentis), colonização por P. aeruginosa, diabetes mellitus e sobrevivência à doença pulmonar por FC em estágio terminal (morte ou transplante de pulmão).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A destruição pulmonar progressiva é a principal causa de morbidade e mortalidade em seres humanos com fibrose cística. Muitos estudos não encontraram associação entre delta F 508 e gravidade da doença pulmonar. O fator mais importante na doença pulmonar da FC é uma inflamação causada por leucócitos e citocinas. Os pesquisadores forneceram evidências em estudos anteriores de que as citocinas (interleucina-8 (IL-8), fator de necrose tumoral (TNF) alfa, proteína de ligação de lipopolissacarídeo (LBP), fator de crescimento transformador (TGF) ß) medidos no sangue correlacionam-se negativamente com o pulmão função em pacientes homozigotos delta 508.
A questão que surge é quais outros fatores influenciam o recrutamento de leucócitos pró-inflamatórios dos capilares sanguíneos para o pulmão.
As conexinas são uma família de proteínas transmembrana, que se oligomerizam em estruturas hexaméricas para formar um hemicanal (connexon) e, finalmente, emparelham-se com um hemicanal parceiro em uma célula adjacente para formar canais de comunicação intercelular de junções comunicantes (GJIC). Há evidências da expressão da conexina 37 (=proteína de junção gap A4 (GJA4)) em macrófagos em humanos. Além disso, há evidências da expressão da conexina 37 no endotélio vascular em humanos. A conexina 37 é expressa em neutrófilos humanos. A doença pulmonar na FC é dominada por uma inflamação causada por leucócitos. As proteínas da junção GAP podem ser importantes para o influxo de células sanguíneas para o pulmão. A esse respeito, a hipótese era de que os genótipos Cx37 ou Cx43 têm impacto no fenótipo clínico da doença em pacientes com FC homozigotos para delta F508. A primeira análise (Horn et al 2020) mostrou que um fenótipo clínico ligado ao genótipo GJA4 é muito semelhante às variantes de MBL. A este respeito, surge a questão de saber se existe uma ligação entre os alelos variantes MBL e as variantes GJA4. Além disso, alguns genótipos de TGFbeta estão ligados a certos fenótipos pulmonares. Portanto, estamos procurando interações entre os genótipos Cx37 e TGFbeta e seu impacto no fenótipo clínico também.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Número de telefone: 004915254568942
- E-mail: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
Locais de estudo
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Hessia
-
Frankfurt, Hessia, Alemanha, 60590
- Recrutamento
- University Hospital
-
Contato:
- Christina Smaczny, MD
- Número de telefone: 4232 0049-69-6301
- E-mail: smaczny@em.uni-frankfurt.de
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Nordrhine-Westphalia
-
Bonn, Nordrhine-Westphalia, Alemanha, 53113
- Recrutamento
- University Hospital
-
Contato:
- Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Número de telefone: 004915254568942
- E-mail: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
-
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-
-
Amsterdam, Holanda
- Recrutamento
- University Hospital
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Contato:
- Anne Neerinx-vanStuvyenberg, PhD
- E-mail: a.vanstuyvenbergneerincx@amc.uva.nl
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Homozigose para delta F 508
Critério de exclusão:
tratamento com esteroides sistêmicos 14 dias antes deste estudo, participação em outro estudo nos últimos 30 dias, tratamento com Orkambi ou status após transplante de pulmão (para avaliação de todos os parâmetros, exceto sobrevida).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Diagnóstico
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Outro: Genótipo de conexina
Genotipagem
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Genotipagem para polimorfismos de nucleotídeo único para genótipos de Conexina 37 e 43, lectina de ligação à manose (MBL) e fator de crescimento transformador beta (TGF beta)
Espirometria,
Cultura bacteriana de escarro ou swab
Ensaio de interleucina-8 (via quimioluminescência) contagem de células sanguíneas
Ensaio de interleucina-8 (via quimioluminescência) contagem de células sanguíneas
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência à doença pulmonar em estágio final
Prazo: até a conclusão do estudo, em média 27 anos
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Doença pulmonar em estágio terminal: morte ou transplante de pulmão
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até a conclusão do estudo, em média 27 anos
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Parâmetro da função pulmonar: FEV1
Prazo: 3 anos
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Melhor valor de VEF1 em % previsto do ano de acordo com o registro alemão de acordo com a Global lung Initiative (GLI)
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3 anos
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Parâmetros de função pulmonar: FVC
Prazo: 3 anos
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Melhor valor de CVF em % previsto do ano de acordo com o registro alemão de acordo com a iniciativa global do pulmão (GLI)
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3 anos
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Parâmetros da função pulmonar: FEF75
Prazo: 3 anos
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Melhor valor de FEF75 em % previsto do ano de acordo com o registro alemão de acordo com a Global lung Initiative (GLI)
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3 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Interleucina-8 no sangue
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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valor pontual único (seção transversal)
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até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Interleucina-8 no escarro
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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valor pontual único (seção transversal)
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até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Contagem de glóbulos brancos
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Leucócitos (valor de ponto único (transversal))
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até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Marcadores inflamatórios no escarro
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Contagem de leucócitos no escarro (valor de ponto único (transversal))
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até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Colonização por Pseudomonas aeruginosa
Prazo: 3 anos
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Nunca, intermitente ou crônico de acordo com os critérios de Leeds
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3 anos
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Diabetes melito relacionado à FC
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Avaliação via prontuário/registro do paciente
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até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sabina Schmitt-Grohe, MD, University Hospital, Bonn
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zou F, Zariwala M, Fargo D, Xu A, Dunn JM, Darrah RJ, Dorfman R, Sandford AJ, Corey M, Zielenski J, Durie P, Goddard K, Yankaskas JR, Wright FA, Knowles MR; Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005 Oct 6;353(14):1443-53. doi: 10.1056/NEJMoa051469.
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- Schmitt-Grohe S, Hippe V, Igel M, von Bergmann K, Posselt HG, Krahl A, Smaczny C, Wagner TO, Nikolazik W, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. Lipopolysaccharide binding protein, cytokine production in whole blood, and lipoproteins in cystic fibrosis. Pediatr Res. 2005 Nov;58(5):903-7. doi: 10.1203/01.PDR.0000182598.98167.24. Epub 2005 Sep 23.
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- Saez PJ, Shoji KF, Aguirre A, Saez JC. Regulation of hemichannels and gap junction channels by cytokines in antigen-presenting cells. Mediators Inflamm. 2014;2014:742734. doi: 10.1155/2014/742734. Epub 2014 Sep 9.
- Horn T, Ludwig M, Eickmeier O, Neerinex AH, Maitland-van der Zee AH, Smaczny C, Wagner TOF, Schubert R, Zielen S, Majoor C, Bos LD, Schmitt-Grohe S. Impact of a Gap Junction Protein Alpha 4 Variant on Clinical Disease Phenotype in F508del Homozygous Patients With Cystic Fibrosis. Front Genet. 2020 Oct 28;11:570403. doi: 10.3389/fgene.2020.570403. eCollection 2020.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- BN 178/01
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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