Genotipos de conexinas en la fibrosis quística
Impacto de Connexin 37, Connexin 43 en el fenotipo de enfermedad clínica en pacientes homocigotos Delta F508 con fibrosis quística (FQ) (modificador de FQ)
Antecedentes: existe una amplia variedad en el fenotipo de enfermedad pulmonar para el genotipo delta F508 (homocigótico). Una inflamación impulsada por leucocitos es más importante para la patogenia de la enfermedad pulmonar en la FQ. Las citocinas sanguíneas se correlacionan negativamente con la función pulmonar en pacientes homocigotos delta F508. Las proteínas de unión gap podrían ser importantes para la entrada de células sanguíneas en el pulmón y pueden influir en el curso de la inflamación pulmonar. Un análisis primario (Horn et al. 2020) ha demostrado que las variantes de GJA4 (rs41266431) están vinculadas a una enfermedad más grave en la FQ. Esto es muy similar a las variantes de MBL.
Objetivos: Evaluar la relación entre los genotipos alfa 1 (GJA1/Conexina 43) y alfa 4 (GJA4/conexina 37) de las proteínas de unión gap y el fenotipo de la enfermedad clínica. Además, las variantes de GJA4 en términos de fenotipo clínico son independientes de las variantes de MBL.
Métodos: Se reclutaron pacientes homocigotos para delta F508 de los centros de FQ de Bonn, Frankfurt y Amsterdam. El análisis de secuencia se realiza para los genotipos de conexina 43 y 37 y MBL. La enfermedad clínica se evalúa longitudinalmente durante 3 años mediante pruebas de función pulmonar (FEV1 (volumen espiratorio forzado en un segundo), FVC (=(capacidad vital forzada), FEF75 % (Flujo espiratorio forzado al 75 % del volumen pulmonar) pred), IMC (percentiles), colonización por P. aeruginosa, diabetes mellitus y supervivencia hasta la enfermedad pulmonar FQ en etapa terminal (muerte o trasplante de pulmón).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La destrucción pulmonar progresiva es la principal causa de morbilidad y mortalidad en sujetos humanos con fibrosis quística. Muchos estudios no pudieron encontrar una asociación entre delta F 508 y la gravedad de la enfermedad pulmonar. El factor más importante en la enfermedad pulmonar de la FQ es una inflamación impulsada por leucocitos y citoquinas. Los investigadores han proporcionado pruebas en estudios anteriores de que las citocinas (interleucina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, proteína de unión a lipopolisacárido (LBP), factor de crecimiento transformante (TGF) ß) medidas en sangre se correlacionan negativamente con la función en delta 508 pacientes homocigotos.
Surge la pregunta, qué otros factores influyen en el reclutamiento de leucocitos proinflamatorios de los capilares sanguíneos al pulmón.
Las conexinas son una familia de proteínas transmembrana, que se oligomerizan en estructuras hexámeras para formar un hemicanal (conexón) y, en última instancia, se emparejan con un hemicanal asociado en una célula adyacente para formar canales de comunicación intercelular de uniones comunicantes (GJIC). Existe evidencia de la expresión de conexina 37 (= proteína de unión A4 (GJA4)) en macrófagos en humanos. Además, hay evidencia de expresión de conexina 37 en el endotelio vascular en humanos. La conexina 37 se expresa en neutrófilos humanos. La enfermedad pulmonar en la FQ está dominada por una inflamación impulsada por leucocitos. Las proteínas de unión GAP podrían ser importantes para la entrada de células sanguíneas en el pulmón. En este sentido, la hipótesis fue que los genotipos Cx37 o Cx43 tienen un impacto en el fenotipo de la enfermedad clínica en pacientes con FQ homocigotos para delta F508. El primer análisis (Horn et al 2020) mostró que un fenotipo clínico relacionado con el genotipo GJA4 es muy similar a las variantes de MBL. En este sentido surge la duda de si existe un vínculo entre los alelos de la variante MBL y las variantes GJA4. Además, algunos genotipos de TGFbeta están vinculados a determinados fenotipos pulmonares. Así que estamos buscando interacciones entre los genotipos Cx37 y TGFbeta y su impacto en el fenotipo clínico también.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Número de teléfono: 004915254568942
- Correo electrónico: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
Ubicaciones de estudio
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Hessia
-
Frankfurt, Hessia, Alemania, 60590
- Reclutamiento
- University Hospital
-
Contacto:
- Christina Smaczny, MD
- Número de teléfono: 4232 0049-69-6301
- Correo electrónico: smaczny@em.uni-frankfurt.de
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Nordrhine-Westphalia
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Bonn, Nordrhine-Westphalia, Alemania, 53113
- Reclutamiento
- University Hospital
-
Contacto:
- Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Número de teléfono: 004915254568942
- Correo electrónico: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
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Amsterdam, Países Bajos
- Reclutamiento
- University Hospital
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Contacto:
- Anne Neerinx-vanStuvyenberg, PhD
- Correo electrónico: a.vanstuyvenbergneerincx@amc.uva.nl
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Homocigosidad para delta F 508
Criterio de exclusión:
tratamiento con esteroides sistémicos 14 días antes de este ensayo, participación en otro estudio en los últimos 30 días, tratamiento con Orkambi o estado después del trasplante de pulmón (para la evaluación de todos los parámetros excepto la supervivencia).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Diagnóstico
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Genotipo de conexina
Genotipado
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Genotipificación de polimorfismos de un solo nucleótido para Conexina 37 y 43, lectina de unión a manosa (MBL) y genotipos del factor de crecimiento transformante beta (TGF beta)
Espirometría,
Cultivo bacteriano de esputo o hisopo
Ensayo de interleucina-8 (a través de quimioluminiscencia) recuento de células sanguíneas
Ensayo de interleucina-8 (a través de quimioluminiscencia) recuento de células sanguíneas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia a la enfermedad pulmonar en etapa terminal
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, en promedio 27 años
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Enfermedad pulmonar en etapa terminal: muerte o trasplante de pulmón
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hasta la finalización de los estudios, en promedio 27 años
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Parámetro de función pulmonar: FEV1
Periodo de tiempo: 3 años
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Mejor valor de FEV1 en % previsto del año según el registro alemán según la iniciativa Global Lung (GLI)
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3 años
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Parámetros de función pulmonar: FVC
Periodo de tiempo: 3 años
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Mejor valor de FVC en % previsto del año según el registro alemán según la iniciativa Global Lung (GLI)
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3 años
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Parámetros de función pulmonar: FEF75
Periodo de tiempo: 3 años
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Mejor valor de FEF75 en % previsto del año según el registro alemán según la iniciativa Global Lung (GLI)
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3 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Interleucina-8 en sangre
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 3 años
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valor puntual único (transversal)
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 3 años
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Interleucina-8 en esputo
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 3 años
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valor puntual único (transversal)
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 3 años
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Recuento de glóbulos blancos
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 3 años
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Leucocitos (valor de punto único (transversal))
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 3 años
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Marcadores inflamatorios en esputo
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 3 años
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Recuento de leucocitos en el esputo (valor de punto único (transversal))
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 3 años
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Colonización con Pseudomonas aeruginosa
Periodo de tiempo: 3 años
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Nunca, Intermitente o crónico según criterios de Leeds
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3 años
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Diabetes mellitus relacionada con FQ
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 3 años
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Evaluación a través de expedientes/registros de pacientes
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sabina Schmitt-Grohe, MD, University Hospital, Bonn
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zou F, Zariwala M, Fargo D, Xu A, Dunn JM, Darrah RJ, Dorfman R, Sandford AJ, Corey M, Zielenski J, Durie P, Goddard K, Yankaskas JR, Wright FA, Knowles MR; Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005 Oct 6;353(14):1443-53. doi: 10.1056/NEJMoa051469.
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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- BN 178/01
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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