Connexin-Genotypen bei Mukoviszidose
Einfluss von Connexin 37, Connexin 43 auf den klinischen Krankheitsphänotyp bei homozygoten Delta-F508-Patienten mit zystischer Fibrose (CF) (CF-Modifikator)
Hintergrund: Es gibt eine große Vielfalt an Phänotypen von Lungenerkrankungen für den Genotyp Delta F508 (homozygot). Eine leukozytengetriebene Entzündung ist für die Pathogenese von Lungenerkrankungen bei CF am wichtigsten. Zytokine im Blut korrelieren negativ mit der Lungenfunktion bei Delta-F508-homozygoten Patienten. Gap Junction Proteine könnten für den Einstrom von Blutzellen in die Lunge von Bedeutung sein und den Verlauf einer Lungenentzündung beeinflussen. Eine primäre Analyse (Horn et al. 2020) hat gezeigt, dass GJA4-Varianten (rs41266431) mit einer schwereren Erkrankung bei CF in Verbindung stehen. Dies ist Varianten von MBL sehr ähnlich.
Ziele: Untersuchung der Beziehung zwischen den Genotypen der Gap-Junction-Proteine Alpha 1 (GJA1/Connexin 43) und Alpha 4 (GJA4/Connexin 37) und dem klinischen Krankheitsphänotyp. Darüber hinaus sind GJA4-Varianten hinsichtlich des klinischen Phänotyps unabhängig von MBL-Varianten.
Methoden: Patienten, die homozygot für Delta F508 sind, werden aus den CF-Zentren Bonn, Frankfurt und Amsterdam rekrutiert. Eine Sequenzanalyse wird für Connexin 43 und 37 und MBL-Genotypen durchgeführt. Die klinische Erkrankung wird im Längsschnitt über 3 Jahre durch Lungenfunktionstests (FEV1 (forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde), FVC (= (forcierte Vitalkapazität), FEF75 % (forcierter expiratorischer Fluss bei 75 % des Lungenvolumens) pred), BMI beurteilt (Perzentile), Besiedelung mit P. aeruginosa, Diabetes mellitus und Überleben bis zum Endstadium der CF-Lungenerkrankung (Tod oder Lungentransplantation).
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Fortschreitende Lungenzerstörung ist die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Menschen mit zystischer Fibrose. Viele Studien konnten keinen Zusammenhang zwischen Delta F 508 und der Schwere der Lungenerkrankung feststellen. Der wichtigste Faktor bei CF-Lungenerkrankungen ist eine durch Leukozyten und Zytokine getriebene Entzündung. Die Forscher haben in früheren Studien nachgewiesen, dass im Blut gemessene Zytokine (Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor (TNF) alpha, Lipopolysaccharid-bindendes Protein (LBP), transformierender Wachstumsfaktor (TGF) ß) negativ mit der Lunge korrelieren Funktion bei homozygoten Delta-508-Patienten.
Es stellt sich die Frage, welche weiteren Faktoren die Rekrutierung proinflammatorischer Leukozyten aus den Blutkapillaren in die Lunge beeinflussen.
Connexine sind eine Familie von Transmembranproteinen, die zu hexameren Strukturen oligomerisieren, um einen Hemikanal (Connexon) zu bilden, und sich schließlich mit einem Partner-Hemikanal in einer benachbarten Zelle paaren, um interzelluläre Gap-Junction-Kommunikationskanäle (GJIC) zu bilden. Es gibt Hinweise auf eine Expression von Connexin 37 (= Gap Junction Protein A4 (GJA4)) auf Makrophagen beim Menschen. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf die Expression von Connexin 37 auf vaskulären Endothelien beim Menschen . Connexin 37 wird auf menschlichen Neutrophilen exprimiert. Die Lungenerkrankung bei CF wird von einer leukozytengetriebenen Entzündung dominiert. GAP-Junction-Proteine könnten für den Einstrom von Blutzellen in die Lunge von Bedeutung sein. In diesem Zusammenhang war die Hypothese, dass Cx37- oder Cx43-Genotypen einen Einfluss auf den klinischen Krankheitsphänotyp bei CF-Patienten haben, die homozygot für Delta F508 sind. Die erste Analyse (Horn et al. 2020) hat gezeigt, dass ein mit dem GJA4-Genotyp verbundener klinischer Phänotyp den MBL-Varianten sehr ähnlich ist. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, ob es einen Zusammenhang zwischen den MBL-Varianten-Allelen und den GJA4-Varianten gibt. Darüber hinaus sind einige TGFbeta-Genotypen mit bestimmten pulmonalen Phänotypen verbunden. Daher suchen wir auch nach Wechselwirkungen zwischen Cx37- und TGFbeta-Genotypen und deren Auswirkungen auf den klinischen Phänotyp.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Telefonnummer: 004915254568942
- E-Mail: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
Studienorte
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Hessia
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Frankfurt, Hessia, Deutschland, 60590
- Rekrutierung
- University Hospital
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Kontakt:
- Christina Smaczny, MD
- Telefonnummer: 4232 0049-69-6301
- E-Mail: smaczny@em.uni-frankfurt.de
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Nordrhine-Westphalia
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Bonn, Nordrhine-Westphalia, Deutschland, 53113
- Rekrutierung
- University Hospital
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Kontakt:
- Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Telefonnummer: 004915254568942
- E-Mail: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
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Amsterdam, Niederlande
- Rekrutierung
- University Hospital
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Kontakt:
- Anne Neerinx-vanStuvyenberg, PhD
- E-Mail: a.vanstuyvenbergneerincx@amc.uva.nl
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Homozygotie für delta F 508
Ausschlusskriterien:
Behandlung mit systemischen Steroiden 14 Tage vor dieser Studie, Teilnahme an einer anderen Studie innerhalb der letzten 30 Tage, Behandlung mit Orkambi oder Zustand nach Lungentransplantation (zur Beurteilung aller Parameter außer Überleben).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Diagnose
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Sonstiges: Connexin-Genotyp
Genotypisierung
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Genotypisierung für Einzelnukleotid-Polymorphismen für Connexin 37&43, Mannose-bindendes Lectin (MBL) und Transforming Growth Factor Beta (TGF Beta)-Genotypen
Spirometrie,
Bakterienkultur aus Sputum oder Abstrich
Interleukin-8-Assay (über Chemilumineszenz) Blutzellenzahl
Interleukin-8-Assay (über Chemilumineszenz) Blutzellenzahl
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Überleben bis zum Endstadium einer Lungenerkrankung
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss im Durchschnitt 27 Jahre
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Lungenerkrankung im Endstadium: Tod oder Lungentransplantation
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bis zum Studienabschluss im Durchschnitt 27 Jahre
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Lungenfunktionsparameter: FEV1
Zeitfenster: 3 Jahre
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Bester FEV1-Wert in % des Jahres prognostiziert laut deutschem Register laut Global Lung Initiative (GLI)
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3 Jahre
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Lungenfunktionsparameter: FVC
Zeitfenster: 3 Jahre
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Bester FVC-Wert in % prognostiziert des Jahres nach deutschem Register nach Global Lung Initiative (GLI)
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3 Jahre
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Lungenfunktionsparameter: FEF75
Zeitfenster: 3 Jahre
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Bester FEF75-Wert in % prognostiziert des Jahres laut deutschem Register laut Global Lung Initiative (GLI)
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3 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Interleukin-8 im Blut
Zeitfenster: bis Studienabschluss, durchschnittlich 3 Jahre
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Einzelpunktwert (Querschnitt)
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bis Studienabschluss, durchschnittlich 3 Jahre
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Interleukin-8 im Sputum
Zeitfenster: bis Studienabschluss, durchschnittlich 3 Jahre
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Einzelpunktwert (Querschnitt)
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bis Studienabschluss, durchschnittlich 3 Jahre
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Anzahl weißer Blutkörperchen
Zeitfenster: bis Studienabschluss, durchschnittlich 3 Jahre
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Leukozyten (Einzelpunktwert (Querschnitt))
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bis Studienabschluss, durchschnittlich 3 Jahre
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Entzündungsmarker im Sputum
Zeitfenster: bis Studienabschluss, durchschnittlich 3 Jahre
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Leukozytenzahl im Sputum (Einzelpunktwert (Querschnitt))
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bis Studienabschluss, durchschnittlich 3 Jahre
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa
Zeitfenster: 3 Jahre
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Niemals, intermittierend oder chronisch gemäß den Leeds-Kriterien
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3 Jahre
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CF-bedingter Diabetes mellitus
Zeitfenster: bis Studienabschluss, durchschnittlich 3 Jahre
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Bewertung über Patientenakten/Register
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bis Studienabschluss, durchschnittlich 3 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Sabina Schmitt-Grohe, MD, University Hospital, Bonn
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zou F, Zariwala M, Fargo D, Xu A, Dunn JM, Darrah RJ, Dorfman R, Sandford AJ, Corey M, Zielenski J, Durie P, Goddard K, Yankaskas JR, Wright FA, Knowles MR; Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005 Oct 6;353(14):1443-53. doi: 10.1056/NEJMoa051469.
- Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1993 Oct 28;329(18):1308-13. doi: 10.1056/NEJM199310283291804.
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- Schmitt-Grohe S, Naujoks C, Bargon J, Wagner TO, Schubert R, Hippe V, Zielen S. Interleukin-8 in whole blood and clinical status in cystic fibrosis. Cytokine. 2005 Jan 7;29(1):18-23. doi: 10.1016/j.cyto.2004.09.004.
- Schmitt-Grohe S, Hippe V, Igel M, von Bergmann K, Posselt HG, Krahl A, Smaczny C, Wagner TO, Nikolazik W, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. Lipopolysaccharide binding protein, cytokine production in whole blood, and lipoproteins in cystic fibrosis. Pediatr Res. 2005 Nov;58(5):903-7. doi: 10.1203/01.PDR.0000182598.98167.24. Epub 2005 Sep 23.
- Schmitt-Grohe S, Stuber F, Book M, Bargon J, Wagner TO, Naujoks C, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. TNF-alpha promoter polymorphism in relation to TNF-alpha production and clinical status in cystic fibrosis. Lung. 2006 Mar-Apr;184(2):99-104. doi: 10.1007/s00408-005-2568-x.
- Eickmeier O, Boom Lv, Schreiner F, Lentze MJ, NGampolo D, Schubert R, Zielen S, Schmitt-Grohe S. Transforming growth factor beta1 genotypes in relation to TGFbeta1, interleukin-8, and tumor necrosis factor alpha in induced sputum and blood in cystic fibrosis. Mediators Inflamm. 2013;2013:913135. doi: 10.1155/2013/913135. Epub 2013 Aug 26.
- Dempsie Y, Martin P, Upton PD. Connexin-mediated regulation of the pulmonary vasculature. Biochem Soc Trans. 2015 Jun;43(3):524-9. doi: 10.1042/BST20150030.
- Chanson M, Derouette JP, Roth I, Foglia B, Scerri I, Dudez T, Kwak BR. Gap junctional communication in tissue inflammation and repair. Biochim Biophys Acta. 2005 Jun 10;1711(2):197-207. doi: 10.1016/j.bbamem.2004.10.005. Epub 2004 Oct 30.
- Kwak BR, Mulhaupt F, Veillard N, Gros DB, Mach F. Altered pattern of vascular connexin expression in atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Feb 1;22(2):225-30. doi: 10.1161/hq0102.104125.
- Zahler S, Hoffmann A, Gloe T, Pohl U. Gap-junctional coupling between neutrophils and endothelial cells: a novel modulator of transendothelial migration. J Leukoc Biol. 2003 Jan;73(1):118-26. doi: 10.1189/jlb.0402184.
- Saez PJ, Shoji KF, Aguirre A, Saez JC. Regulation of hemichannels and gap junction channels by cytokines in antigen-presenting cells. Mediators Inflamm. 2014;2014:742734. doi: 10.1155/2014/742734. Epub 2014 Sep 9.
- Horn T, Ludwig M, Eickmeier O, Neerinex AH, Maitland-van der Zee AH, Smaczny C, Wagner TOF, Schubert R, Zielen S, Majoor C, Bos LD, Schmitt-Grohe S. Impact of a Gap Junction Protein Alpha 4 Variant on Clinical Disease Phenotype in F508del Homozygous Patients With Cystic Fibrosis. Front Genet. 2020 Oct 28;11:570403. doi: 10.3389/fgene.2020.570403. eCollection 2020.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
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- BN 178/01
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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