Genotipi di connessina nella fibrosi cistica
Impatto di Connexin 37, Connexin 43 sul fenotipo della malattia clinica nei pazienti omozigoti Delta F508 con fibrosi cistica (CF) (modificatore CF)
Contesto: esiste un'ampia varietà nel fenotipo della malattia polmonare per il genotipo delta F508 (omozigote). Un'infiammazione guidata dai leucociti è molto importante per la patogenesi della malattia polmonare nella FC. Le citochine del sangue si correlano negativamente con la funzione polmonare nei pazienti omozigoti delta F508. Le proteine della giunzione gap potrebbero essere importanti per l'afflusso di cellule del sangue nei polmoni e possono influenzare il decorso dell'infiammazione polmonare. Un'analisi primaria (Horn et al. 2020) ha dimostrato che le varianti GJA4 (rs41266431) sono collegate a malattie più gravi nella FC. Questo è molto simile alle varianti di MBL.
Obiettivi: Valutare la relazione tra i genotipi delle proteine di gap junction alfa 1 (GJA1/Connexina 43) e alfa 4 (GJA4/connexina 37) e il fenotipo della malattia clinica. Inoltre sono varianti GJA4 in termini di fenotipo clinico indipendenti dalle varianti MBL.
Metodi: I pazienti omozigoti per delta F508 vengono reclutati dai centri CF di Bonn, Francoforte e Amsterdam. L'analisi della sequenza viene eseguita per i genotipi connessina 43 e 37 e MBL. La malattia clinica viene valutata longitudinalmente nell'arco di 3 anni mediante test di funzionalità polmonare (FEV1 (volume espiratorio forzato in un secondo), FVC (=(capacità vitale forzata), FEF75 % (flusso espiratorio forzato al 75% del volume polmonare) pred), BMI (percentili), colonizzazione da P. aeruginosa, diabete mellito e sopravvivenza alla malattia polmonare CF allo stadio terminale (morte o trapianto di polmone).
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
La progressiva distruzione polmonare è la principale causa di morbilità e mortalità nei soggetti umani con fibrosi cistica. Molti studi non sono riusciti a trovare un'associazione tra il delta F 508 e la gravità della malattia polmonare. Il fattore più importante nella malattia polmonare CF è un'infiammazione guidata da leucociti e citochine. I ricercatori hanno fornito prove in studi precedenti che le citochine (interleuchina-8 (IL-8), fattore di necrosi tumorale (TNF) alfa, proteina legante il lipopolisaccaride (LBP), fattore di crescita trasformante (TGF) ß) misurate nel sangue correlano negativamente con il polmone funzione nei pazienti omozigoti delta 508.
Sorge la domanda, quali altri fattori influenzano il reclutamento di leucociti proinfiammatori dai capillari sanguigni nel polmone.
Le connessine sono una famiglia di proteine transmembrana, che si oligomerizzano in strutture esamerica per formare un semicanale (connexon) e infine si accoppiano con un semicanale partner in una cellula adiacente per formare canali di comunicazione intercellulare di giunzione gap (GJIC). Esistono prove dell'espressione della connessina 37 (= proteina di giunzione gap A4 (GJA4)) sui macrofagi nell'uomo. Inoltre vi è evidenza di espressione della connessina 37 sull'endotelio vascolare nell'uomo. La connessina 37 è espressa sui neutrofili umani. La malattia polmonare nella FC è dominata da un'infiammazione guidata dai leucociti. Le proteine di giunzione GAP potrebbero essere importanti per l'afflusso di cellule del sangue nel polmone. A questo proposito, l'ipotesi era che i genotipi Cx37 o Cx43 avessero un impatto sul fenotipo della malattia clinica nei pazienti CF omozigoti per delta F508. La prima analisi (Horn et al 2020) ha mostrato che un fenotipo clinico legato al genotipo GJA4 è molto simile alle varianti MBL. A questo proposito si pone la questione se esista un legame tra gli alleli della variante MBL e le varianti GJA4. Inoltre alcuni genotipi di TGFbeta sono legati a determinati fenotipi polmonari. Quindi stiamo cercando interazioni tra i genotipi Cx37 e TGFbeta e il loro impatto anche sul fenotipo clinico.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Numero di telefono: 004915254568942
- Email: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
Luoghi di studio
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Hessia
-
Frankfurt, Hessia, Germania, 60590
- Reclutamento
- University Hospital
-
Contatto:
- Christina Smaczny, MD
- Numero di telefono: 4232 0049-69-6301
- Email: smaczny@em.uni-frankfurt.de
-
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Nordrhine-Westphalia
-
Bonn, Nordrhine-Westphalia, Germania, 53113
- Reclutamento
- University Hospital
-
Contatto:
- Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Numero di telefono: 004915254568942
- Email: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
-
-
-
-
-
Amsterdam, Olanda
- Reclutamento
- University Hospital
-
Contatto:
- Anne Neerinx-vanStuvyenberg, PhD
- Email: a.vanstuyvenbergneerincx@amc.uva.nl
-
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
Omozigosi per delta F 508
Criteri di esclusione:
trattamento con steroidi sistemici 14 giorni prima di questo studio, partecipazione a un altro studio negli ultimi 30 giorni, trattamento con Orkambi o stato dopo trapianto di polmone (per la valutazione di tutti i parametri tranne la sopravvivenza).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Diagnostico
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Altro: Genotipo connessina
Genotipizzazione
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Genotipizzazione per polimorfismi a singolo nucleotide per Connexin 37&43, lectina legante il mannosio (MBL) e genotipi del fattore di crescita trasformante beta (TGF beta)
Spirometria,
Coltura batterica da espettorato o tampone
Test dell'interleuchina-8 (tramite chemiluminescenza) conteggio delle cellule del sangue
Test dell'interleuchina-8 (tramite chemiluminescenza) conteggio delle cellule del sangue
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sopravvivenza alla malattia polmonare allo stadio terminale
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, in media 27 anni
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Malattia polmonare allo stadio terminale: morte o trapianto di polmone
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attraverso il completamento degli studi, in media 27 anni
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Parametro di funzionalità polmonare: FEV1
Lasso di tempo: 3 anni
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Miglior valore FEV1 in % del predetto dell'anno secondo il registro tedesco in base all'iniziativa Global lung (GLI)
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3 anni
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Parametri di funzionalità polmonare: FVC
Lasso di tempo: 3 anni
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Miglior valore FVC in % previsto dell'anno secondo il registro tedesco secondo l'iniziativa Global lung (GLI)
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3 anni
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Parametri di funzionalità polmonare: FEF75
Lasso di tempo: 3 anni
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Miglior valore FEF75 in % previsto dell'anno secondo il registro tedesco secondo l'iniziativa Global lung (GLI)
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3 anni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Interleuchina-8 nel sangue
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 3 anni
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valore spot singolo (sezione trasversale)
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attraverso il completamento degli studi, una media di 3 anni
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Interleuchina-8 nell'espettorato
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 3 anni
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valore spot singolo (sezione trasversale)
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attraverso il completamento degli studi, una media di 3 anni
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Conta dei globuli bianchi
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 3 anni
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Leucociti (valore punto singolo (sezione trasversale))
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attraverso il completamento degli studi, una media di 3 anni
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Marcatori infiammatori nell'espettorato
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 3 anni
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Conta dei leucociti nell'espettorato (valore spot singolo (sezione trasversale))
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attraverso il completamento degli studi, una media di 3 anni
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Colonizzazione con Pseudomonas aeruginosa
Lasso di tempo: 3 anni
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Mai, intermittente o cronico secondo i criteri di Leeds
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3 anni
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Diabete mellito correlato alla FC
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 3 anni
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Valutazione tramite cartelle/registri dei pazienti
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attraverso il completamento degli studi, una media di 3 anni
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Sabina Schmitt-Grohe, MD, University Hospital, Bonn
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zou F, Zariwala M, Fargo D, Xu A, Dunn JM, Darrah RJ, Dorfman R, Sandford AJ, Corey M, Zielenski J, Durie P, Goddard K, Yankaskas JR, Wright FA, Knowles MR; Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005 Oct 6;353(14):1443-53. doi: 10.1056/NEJMoa051469.
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Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
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Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- BN 178/01
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