Connexin-genotypes bij cystische fibrose
Impact van Connexin 37, Connexin 43 op het fenotype van de klinische ziekte bij Delta F508 homozygote patiënten met cystische fibrose (CF) (CF-modifier)
Achtergrond: Er is een grote variatie in het fenotype van de longziekte voor het delta F508 (homozygoot) genotype. Een door leukocyten aangedreven ontsteking is het belangrijkst voor de pathogenese van longziekte bij CF. Bloedcytokines correleren negatief met de longfunctie bij delta F508 homozygote patiënten. Gap junction-eiwitten zijn mogelijk van belang voor de instroom van bloedcellen in de longen en kunnen het beloop van longontsteking beïnvloeden. Een primaire analyse (Horn et al. 2020) heeft aangetoond dat GJA4-varianten (rs41266431) verband houden met een ernstiger ziekte bij CF. Dit lijkt sterk op varianten van MBL.
Doelstellingen: Het beoordelen van de relatie tussen gap junction-eiwitten alfa 1 (GJA1/Connexin 43) en alfa 4 (GJA4/connexin 37) genotypen en klinisch ziektefenotype. Bovendien zijn GJA4-varianten qua klinisch fenotype onafhankelijk van MBL-varianten.
Methoden:Patiënten die homozygoot zijn voor delta F508 worden gerekruteerd uit de CF-centra van Bonn, Frankfurt en Amsterdam. Sequentieanalyse wordt uitgevoerd voor connexine 43 en 37 en MBL genotypen. Klinische ziekte wordt over een periode van 3 jaar longitudinaal beoordeeld door middel van longfunctietesten (FEV1 (geforceerd expiratoir volume in één seconde), FVC (=(geforceerde vitale capaciteit), FEF75 % (geforceerde expiratoire flow op 75% van het longvolume) pred), BMI (percentielen), kolonisatie van P. aeruginosa, diabetes mellitus en overleving tot CF-longziekte in het eindstadium (overlijden of longtransplantatie).
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Progressieve longvernietiging is de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij mensen met cystische fibrose. Veel onderzoeken konden geen verband vinden tussen delta F 508 en de ernst van de longziekte. De belangrijkste factor bij CF-longziekte is een ontsteking aangedreven door leukocyten en cytokines. De onderzoekers hebben in eerdere onderzoeken bewijs geleverd dat cytokines (interleukine-8 (IL-8), tumornecrosefactor (TNF) alfa, lipopolysaccharidebindend eiwit (LBP), transformerende groeifactor (TGF) ß) gemeten in het bloed negatief correleren met longkanker. functioneren bij delta 508 homozygote patiënten.
De vraag rijst welke andere factoren de rekrutering van pro-inflammatoire leukocyten uit bloedcapillairen naar de longen beïnvloeden.
Connexines zijn een familie van transmembraaneiwitten, die oligomeriseren tot hexamere structuren om een hemikanaal (connexon) te vormen en uiteindelijk paren met een partner hemikanaal in een aangrenzende cel om gap junction intercellulaire communicatiekanalen (GJIC) te vormen. Er zijn aanwijzingen voor expressie van connexine 37 (=gap junction protein A4 (GJA4)) op macrofagen bij mensen. Bovendien is er bewijs van expressie van connexine 37 op vasculair endotheel bij mensen. Connexine 37 komt tot expressie op menselijke neutrofielen. Longziekte bij CF wordt gedomineerd door een door leukocyten aangedreven ontsteking. GAP-junctie-eiwitten kunnen van belang zijn voor de instroom van bloedcellen in de longen. In dit verband was de hypothese dat Cx37- of Cx43-genotypes een impact hebben op het klinische ziektefenotype bij CF-patiënten die homozygoot zijn voor delta F508. De eerste analyse (Horn et al 2020) heeft aangetoond dat een klinisch fenotype gekoppeld aan het GJA4-genotype sterk lijkt op MBL-varianten. In dit verband rijst de vraag of er een verband bestaat tussen de MBL-variant allelen en de GJA4-varianten. Bovendien zijn sommige TGFbeta-genotypes gekoppeld aan bepaalde pulmonale fenotypes. We zijn dus op zoek naar interacties tussen Cx37- en TGFbeta-genotypen en hun impact op het klinische fenotype.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Telefoonnummer: 004915254568942
- E-mail: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
Studie Locaties
-
-
Hessia
-
Frankfurt, Hessia, Duitsland, 60590
- Werving
- University Hospital
-
Contact:
- Christina Smaczny, MD
- Telefoonnummer: 4232 0049-69-6301
- E-mail: smaczny@em.uni-frankfurt.de
-
-
Nordrhine-Westphalia
-
Bonn, Nordrhine-Westphalia, Duitsland, 53113
- Werving
- University Hospital
-
Contact:
- Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Telefoonnummer: 004915254568942
- E-mail: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederland
- Werving
- University Hospital
-
Contact:
- Anne Neerinx-vanStuvyenberg, PhD
- E-mail: a.vanstuyvenbergneerincx@amc.uva.nl
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Homozygositeit voor delta F 508
Uitsluitingscriteria:
behandeling met systemische steroïden 14 dagen voorafgaand aan dit onderzoek, deelname aan een ander onderzoek in de afgelopen 30 dagen, behandeling met Orkambi of status na longtransplantatie (voor beoordeling van alle parameters behalve overleving).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Diagnostisch
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Ander: Connexine genotype
Genotypering
|
Genotypering voor enkelvoudige nucleotide polymorfismen voor connexine 37&43, mannosebindende lectine (MBL) en transformerende groeifactor bèta (TGF bèta) genotypen
Spirometrie,
Bacteriële kweek van sputum of uitstrijkje
Interleukine-8-assay (via chemiluminescentie) aantal bloedcellen
Interleukine-8-assay (via chemiluminescentie) aantal bloedcellen
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Overleving tot eindstadium longziekte
Tijdsspanne: tot studievoltooiing gemiddeld 27 jaar
|
Longziekte in het eindstadium: overlijden of longtransplantatie
|
tot studievoltooiing gemiddeld 27 jaar
|
|
Longfunctieparameter: FEV1
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Beste FEV1-waarde in % voorspeld van het jaar volgens het Duitse register volgens het Global Long Initiative (GLI)
|
3 jaar
|
|
Longfunctieparameters: FVC
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Beste FVC-waarde in % voorspeld van het jaar volgens het Duitse register volgens het Global Long Initiative (GLI)
|
3 jaar
|
|
Longfunctieparameters: FEF75
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Beste FEF75-waarde in % voorspeld van het jaar volgens het Duitse register volgens het Global Long Initiative (GLI)
|
3 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Interleukine-8 in het bloed
Tijdsspanne: door afronding van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
enkele spotwaarde (dwarsdoorsnede)
|
door afronding van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
|
Interleukine-8 in sputum
Tijdsspanne: door afronding van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
enkele spotwaarde (dwarsdoorsnede)
|
door afronding van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
|
Aantal witte bloedcellen
Tijdsspanne: door afronding van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
Leukocyten (enkelvoudige spotwaarde (dwarsdoorsnede))
|
door afronding van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
|
Ontstekingsmarkers in sputum
Tijdsspanne: door afronding van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
Aantal leukocyten in sputum (single spot value (dwarsdoorsnede))
|
door afronding van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Kolonisatie met Pseudomonas aeruginosa
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Nooit, periodiek of chronisch volgens de criteria van Leeds
|
3 jaar
|
|
CF-gerelateerde diabetes mellitus
Tijdsspanne: door afronding van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
Beoordeling via patiëntendossier/register
|
door afronding van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Sabina Schmitt-Grohe, MD, University Hospital, Bonn
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zou F, Zariwala M, Fargo D, Xu A, Dunn JM, Darrah RJ, Dorfman R, Sandford AJ, Corey M, Zielenski J, Durie P, Goddard K, Yankaskas JR, Wright FA, Knowles MR; Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005 Oct 6;353(14):1443-53. doi: 10.1056/NEJMoa051469.
- Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1993 Oct 28;329(18):1308-13. doi: 10.1056/NEJM199310283291804.
- McKone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. Chest. 2006 Nov;130(5):1441-7. doi: 10.1378/chest.130.5.1441.
- Schmitt-Grohe S, Naujoks C, Bargon J, Wagner TO, Schubert R, Hippe V, Zielen S. Interleukin-8 in whole blood and clinical status in cystic fibrosis. Cytokine. 2005 Jan 7;29(1):18-23. doi: 10.1016/j.cyto.2004.09.004.
- Schmitt-Grohe S, Hippe V, Igel M, von Bergmann K, Posselt HG, Krahl A, Smaczny C, Wagner TO, Nikolazik W, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. Lipopolysaccharide binding protein, cytokine production in whole blood, and lipoproteins in cystic fibrosis. Pediatr Res. 2005 Nov;58(5):903-7. doi: 10.1203/01.PDR.0000182598.98167.24. Epub 2005 Sep 23.
- Schmitt-Grohe S, Stuber F, Book M, Bargon J, Wagner TO, Naujoks C, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. TNF-alpha promoter polymorphism in relation to TNF-alpha production and clinical status in cystic fibrosis. Lung. 2006 Mar-Apr;184(2):99-104. doi: 10.1007/s00408-005-2568-x.
- Eickmeier O, Boom Lv, Schreiner F, Lentze MJ, NGampolo D, Schubert R, Zielen S, Schmitt-Grohe S. Transforming growth factor beta1 genotypes in relation to TGFbeta1, interleukin-8, and tumor necrosis factor alpha in induced sputum and blood in cystic fibrosis. Mediators Inflamm. 2013;2013:913135. doi: 10.1155/2013/913135. Epub 2013 Aug 26.
- Dempsie Y, Martin P, Upton PD. Connexin-mediated regulation of the pulmonary vasculature. Biochem Soc Trans. 2015 Jun;43(3):524-9. doi: 10.1042/BST20150030.
- Chanson M, Derouette JP, Roth I, Foglia B, Scerri I, Dudez T, Kwak BR. Gap junctional communication in tissue inflammation and repair. Biochim Biophys Acta. 2005 Jun 10;1711(2):197-207. doi: 10.1016/j.bbamem.2004.10.005. Epub 2004 Oct 30.
- Kwak BR, Mulhaupt F, Veillard N, Gros DB, Mach F. Altered pattern of vascular connexin expression in atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Feb 1;22(2):225-30. doi: 10.1161/hq0102.104125.
- Zahler S, Hoffmann A, Gloe T, Pohl U. Gap-junctional coupling between neutrophils and endothelial cells: a novel modulator of transendothelial migration. J Leukoc Biol. 2003 Jan;73(1):118-26. doi: 10.1189/jlb.0402184.
- Saez PJ, Shoji KF, Aguirre A, Saez JC. Regulation of hemichannels and gap junction channels by cytokines in antigen-presenting cells. Mediators Inflamm. 2014;2014:742734. doi: 10.1155/2014/742734. Epub 2014 Sep 9.
- Horn T, Ludwig M, Eickmeier O, Neerinex AH, Maitland-van der Zee AH, Smaczny C, Wagner TOF, Schubert R, Zielen S, Majoor C, Bos LD, Schmitt-Grohe S. Impact of a Gap Junction Protein Alpha 4 Variant on Clinical Disease Phenotype in F508del Homozygous Patients With Cystic Fibrosis. Front Genet. 2020 Oct 28;11:570403. doi: 10.3389/fgene.2020.570403. eCollection 2020.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- BN 178/01
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .