Connexin genotyper i cystisk fibrose
Effekten av Connexin 37, Connexin 43 på klinisk sykdomsfenotype hos Delta F508 homozygote pasienter med cystisk fibrose (CF) (CF-modifikator)
Bakgrunn: Det er stor variasjon i lungesykdomsfenotypen for delta F508 (homozygot) genotypen. En leukocyttdrevet betennelse er viktigst for patogenesen av lungesykdom ved CF. Blodcytokiner korrelerer negativt med lungefunksjon hos delta F508 homozygote pasienter. Gap junction-proteiner kan være av betydning for tilstrømningen av blodceller til lungen og kan påvirke forløpet av lungebetennelse. En primæranalyse (Horn et al. 2020) har vist at GJA4-varianter (rs41266431) er knyttet til mer alvorlig sykdom ved CF. Dette er veldig likt varianter av MBL.
Mål: Å vurdere forholdet mellom gap junction proteiner alfa 1 (GJA1/Connexin 43) og alfa 4 (GJA4/connexin 37) genotyper og klinisk sykdomsfenotype. Dessuten er GJA4-varianter når det gjelder klinisk fenotype uavhengig av MBL-varianter.
Metoder: Pasienter som er homozygote for delta F508, blir rekruttert fra CF-sentrene i Bonn, Frankfurt og Amsterdam. Sekvensanalyse utføres for connexin 43 og 37 og MBL genotyper. Klinisk sykdom vurderes longitudinelt over 3 år ved lungefunksjonstester (FEV1 (forsert ekspirasjonsvolum på ett sekund), FVC (=(forsert vitalkapasitet), FEF75 % (Forsert ekspirasjonsstrøm ved 75 % av lungevolumet) pred), BMI (percentiler), P. aeruginosa kolonisering, diabetes mellitus og overlevelse til sluttstadium CF lungesykdom (død eller lungetransplantasjon).
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Progressiv lungeødeleggelse er hovedårsaken til sykelighet og dødelighet hos mennesker med cystisk fibrose. Mange studier kunne ikke finne en sammenheng mellom delta F 508 og alvorlighetsgraden av lungesykdom. Den viktigste faktoren ved CF-lungesykdom er en betennelse drevet av leukocytter og cytokiner. Etterforskerne har gitt bevis i tidligere studier på at cytokiner (Interleukin-8 (IL-8), tumornekrosefaktor (TNF) alfa, Lipopolysakkahride-bindende protein (LBP), transformerende vekstfaktor (TGF) ß) målt i blod korrelerer negativt med lunge funksjon hos delta 508 homozygote pasienter.
Spørsmålet oppstår hvilke andre faktorer som påvirker rekruttering av proinflammatoriske leukocytter fra blodkapillærer til lungen.
Connexiner er en familie av transmembrane proteiner, som oligomeriserer til heksameriske strukturer for å danne en hemichannel (connexon) og til slutt pares med en partner hemichannel i en tilstøtende celle for å danne gap junction intercellular communication channels (GJIC). Det er bevis for ekspresjon av connexin 37 (= gap junction protein A4 (GJA4)) på makrofager hos mennesker. Dessuten er det bevis på ekspresjon av connexin 37 på vaskulært endotel hos mennesker. Connexin 37 uttrykkes på humane nøytrofiler. Lungesykdom ved CF domineres av en leukocyttdrevet betennelse. GAP junction-proteiner kan være av betydning for tilstrømningen av blodceller til lungen. I denne forbindelse var hypotesen at Cx37- eller Cx43-genotyper har en innvirkning på klinisk sykdomsfenotype hos CF-pasienter som er homozygote for delta F508. Den første analysen (Horn et al 2020) har vist at en klinisk fenotype knyttet til GJA4-genotypen er veldig lik MBL-varianter. I denne forbindelse oppstår spørsmålet om det er en kobling mellom MBL-variantens alleler og GJA4-variantene. Dessuten er noen TGFbeta-genotyper knyttet til visse pulmonale fenotyper. Så vi ser etter interaksjoner mellom Cx37 og TGFbeta genotyper og deres innvirkning på den kliniske fenotypen også.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Telefonnummer: 004915254568942
- E-post: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
Studiesteder
-
-
-
Amsterdam, Nederland
- Rekruttering
- University Hospital
-
Ta kontakt med:
- Anne Neerinx-vanStuvyenberg, PhD
- E-post: a.vanstuyvenbergneerincx@amc.uva.nl
-
-
-
-
Hessia
-
Frankfurt, Hessia, Tyskland, 60590
- Rekruttering
- University Hospital
-
Ta kontakt med:
- Christina Smaczny, MD
- Telefonnummer: 4232 0049-69-6301
- E-post: smaczny@em.uni-frankfurt.de
-
-
Nordrhine-Westphalia
-
Bonn, Nordrhine-Westphalia, Tyskland, 53113
- Rekruttering
- University Hospital
-
Ta kontakt med:
- Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Telefonnummer: 004915254568942
- E-post: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Homozygositet for delta F 508
Ekskluderingskriterier:
behandling med systemiske steroider 14 dager før denne studien, deltakelse i en annen studie de siste 30 dagene, behandling med Orkambi eller status etter lungetransplantasjon (for vurdering av alle parametere unntatt overlevelse).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Annen: Connexin genotype
Genotyping
|
Genotyping for enkeltnukleotidpolymorfismer for Connexin 37&43, Mannosebindende lektin (MBL) og transformerende vekstfaktor beta (TGF beta) genotyper
Spirometri,
Bakteriekultur fra sputum eller vattpinne
Interleukin-8-analyse (via kjemiluminescens) blodcelletall
Interleukin-8-analyse (via kjemiluminescens) blodcelletall
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Overlevelse til sluttstadium lungesykdom
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, i gjennomsnitt 27 år
|
Sluttstadium lungesykdom: Død eller lungetransplantasjon
|
gjennom studiegjennomføring, i gjennomsnitt 27 år
|
|
Lungefunksjonsparameter: FEV1
Tidsramme: 3 år
|
Beste FEV1-verdi i % spådd for året ifølge tysk register i henhold til Global lunge initiative (GLI)
|
3 år
|
|
Lungefunksjonsparametere: FVC
Tidsramme: 3 år
|
Beste FVC-verdi i % spådd for året i henhold til tysk register i henhold til Global lunge initiative (GLI)
|
3 år
|
|
Lungefunksjonsparametere: FEF75
Tidsramme: 3 år
|
Beste FEF75-verdi i % spådd for året ifølge tysk register i henhold til Global lunge initiative (GLI)
|
3 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Interleukin-8 i blod
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 3 år
|
enkelt spotverdi (tverrsnitt)
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 3 år
|
|
Interleukin-8 i sputum
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 3 år
|
enkelt spotverdi (tverrsnitt)
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 3 år
|
|
Antall hvite blodlegemer
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 3 år
|
Leukocytter (enkeltpunktverdi (tverrsnitt))
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 3 år
|
|
Inflammatoriske markører i sputum
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 3 år
|
Leukocyttantall i sputum (enkeltpunktverdi (tverrsnitt))
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 3 år
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kolonisering med Pseudomonas aeruginosa
Tidsramme: 3 år
|
Aldri, intermitterende eller kronisk i henhold til Leeds kriterier
|
3 år
|
|
CF-relatert diabetes mellitus
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 3 år
|
Vurdering via pasientskjema/register
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 3 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Sabina Schmitt-Grohe, MD, University Hospital, Bonn
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zou F, Zariwala M, Fargo D, Xu A, Dunn JM, Darrah RJ, Dorfman R, Sandford AJ, Corey M, Zielenski J, Durie P, Goddard K, Yankaskas JR, Wright FA, Knowles MR; Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005 Oct 6;353(14):1443-53. doi: 10.1056/NEJMoa051469.
- Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1993 Oct 28;329(18):1308-13. doi: 10.1056/NEJM199310283291804.
- McKone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. Chest. 2006 Nov;130(5):1441-7. doi: 10.1378/chest.130.5.1441.
- Schmitt-Grohe S, Naujoks C, Bargon J, Wagner TO, Schubert R, Hippe V, Zielen S. Interleukin-8 in whole blood and clinical status in cystic fibrosis. Cytokine. 2005 Jan 7;29(1):18-23. doi: 10.1016/j.cyto.2004.09.004.
- Schmitt-Grohe S, Hippe V, Igel M, von Bergmann K, Posselt HG, Krahl A, Smaczny C, Wagner TO, Nikolazik W, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. Lipopolysaccharide binding protein, cytokine production in whole blood, and lipoproteins in cystic fibrosis. Pediatr Res. 2005 Nov;58(5):903-7. doi: 10.1203/01.PDR.0000182598.98167.24. Epub 2005 Sep 23.
- Schmitt-Grohe S, Stuber F, Book M, Bargon J, Wagner TO, Naujoks C, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. TNF-alpha promoter polymorphism in relation to TNF-alpha production and clinical status in cystic fibrosis. Lung. 2006 Mar-Apr;184(2):99-104. doi: 10.1007/s00408-005-2568-x.
- Eickmeier O, Boom Lv, Schreiner F, Lentze MJ, NGampolo D, Schubert R, Zielen S, Schmitt-Grohe S. Transforming growth factor beta1 genotypes in relation to TGFbeta1, interleukin-8, and tumor necrosis factor alpha in induced sputum and blood in cystic fibrosis. Mediators Inflamm. 2013;2013:913135. doi: 10.1155/2013/913135. Epub 2013 Aug 26.
- Dempsie Y, Martin P, Upton PD. Connexin-mediated regulation of the pulmonary vasculature. Biochem Soc Trans. 2015 Jun;43(3):524-9. doi: 10.1042/BST20150030.
- Chanson M, Derouette JP, Roth I, Foglia B, Scerri I, Dudez T, Kwak BR. Gap junctional communication in tissue inflammation and repair. Biochim Biophys Acta. 2005 Jun 10;1711(2):197-207. doi: 10.1016/j.bbamem.2004.10.005. Epub 2004 Oct 30.
- Kwak BR, Mulhaupt F, Veillard N, Gros DB, Mach F. Altered pattern of vascular connexin expression in atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Feb 1;22(2):225-30. doi: 10.1161/hq0102.104125.
- Zahler S, Hoffmann A, Gloe T, Pohl U. Gap-junctional coupling between neutrophils and endothelial cells: a novel modulator of transendothelial migration. J Leukoc Biol. 2003 Jan;73(1):118-26. doi: 10.1189/jlb.0402184.
- Saez PJ, Shoji KF, Aguirre A, Saez JC. Regulation of hemichannels and gap junction channels by cytokines in antigen-presenting cells. Mediators Inflamm. 2014;2014:742734. doi: 10.1155/2014/742734. Epub 2014 Sep 9.
- Horn T, Ludwig M, Eickmeier O, Neerinex AH, Maitland-van der Zee AH, Smaczny C, Wagner TOF, Schubert R, Zielen S, Majoor C, Bos LD, Schmitt-Grohe S. Impact of a Gap Junction Protein Alpha 4 Variant on Clinical Disease Phenotype in F508del Homozygous Patients With Cystic Fibrosis. Front Genet. 2020 Oct 28;11:570403. doi: 10.3389/fgene.2020.570403. eCollection 2020.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- BN 178/01
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .