Genotypy koneksyny w mukowiscydozie
Wpływ koneksyny 37, koneksyny 43 na kliniczny fenotyp choroby u pacjentów homozygotycznych Delta F508 z mukowiscydozą (CF) (modyfikator CF)
Wstęp: Istnieje duże zróżnicowanie fenotypu choroby płuc dla genotypu delta F508 (homozygotycznego). Zapalenie zależne od leukocytów jest najważniejsze w patogenezie choroby płuc w mukowiscydozie. Cytokiny we krwi korelują ujemnie z czynnością płuc u pacjentów homozygotycznych delta F508. Białka połączeń szczelinowych mogą mieć znaczenie dla napływu krwinek do płuc i mogą wpływać na przebieg zapalenia płuc. Pierwotna analiza (Horn i in. 2020) wykazała, że warianty GJA4 (rs41266431) są powiązane z cięższą chorobą w mukowiscydozie. Jest to bardzo podobne do wariantów MBL.
Cele: Ocena związku między genotypami białek połączeń szczelinowych alfa 1 (GJA1/koneksyna 43) i alfa 4 (GJA4/koneksyna 37) a klinicznym fenotypem choroby. Ponadto warianty GJA4 pod względem fenotypu klinicznego są niezależne od wariantów MBL.
Metody: Pacjenci homozygotyczni pod względem delta F508 są rekrutowani z ośrodków mukowiscydozy w Bonn, Frankfurcie i Amsterdamie. Analizę sekwencji przeprowadza się dla genotypów koneksyny 43 i 37 oraz MBL. Choroba kliniczna jest oceniana podłużnie przez 3 lata za pomocą testów czynnościowych płuc (FEV1 (natężona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy), FVC (=(natężona pojemność życiowa), FEF75% (wymuszony przepływ wydechowy przy 75% objętości płucnej) pred), BMI (percentyle), kolonizację P. aeruginosa, cukrzycę i przeżycie do schyłkowej fazy mukowiscydozy (śmierć lub przeszczep płuca).
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Postępująca destrukcja płuc jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u ludzi z mukowiscydozą. W wielu badaniach nie znaleziono związku między delta F 508 a ciężkością choroby płuc. Najważniejszym czynnikiem w chorobie płuc CF jest zapalenie wywołane przez leukocyty i cytokiny. Badacze dostarczyli dowodów we wcześniejszych badaniach, że cytokiny (interleukina-8 (IL-8), czynnik martwicy nowotworów (TNF) alfa, białko wiążące lipopolisacharyd (LBP), transformujący czynnik wzrostu (TGF) ß) mierzone we krwi korelują ujemnie z płucami funkcji u pacjentów homozygotycznych delta 508.
Powstaje pytanie, jakie inne czynniki wpływają na rekrutację leukocytów prozapalnych z naczyń włosowatych do płuc.
Koneksyny to rodzina białek transbłonowych, które oligomeryzują w struktury heksameryczne, tworząc hemikanał (konekson) i ostatecznie łączą się z partnerskim półkanałem w sąsiedniej komórce, tworząc międzykomórkowe kanały komunikacyjne (GJIC). Istnieją dowody na ekspresję koneksyny 37 (=białko połączenia szczelinowego A4 (GJA4)) na makrofagach u ludzi. Ponadto istnieją dowody na ekspresję koneksyny 37 na śródbłonku naczyniowym u ludzi. Koneksyna 37 ulega ekspresji na ludzkich neutrofilach. Choroba płuc w mukowiscydozie jest zdominowana przez zapalenie wywołane przez leukocyty. Białka łączące GAP mogą mieć znaczenie dla napływu komórek krwi do płuc. Pod tym względem hipoteza była taka, że genotypy Cx37 lub Cx43 mają wpływ na kliniczny fenotyp choroby u pacjentów z mukowiscydozą homozygotycznych pod względem delta F508. Pierwsza analiza (Horn i in. 2020) wykazała, że fenotyp kliniczny powiązany z genotypem GJA4 jest bardzo podobny do wariantów MBL. W związku z tym powstaje pytanie, czy istnieje związek między allelami wariantu MBL a wariantami GJA4. Ponadto niektóre genotypy TGFbeta są powiązane z pewnymi fenotypami płucnymi. Szukamy więc interakcji między genotypami Cx37 i TGFbeta oraz ich wpływu na fenotyp kliniczny.
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Numer telefonu: 004915254568942
- E-mail: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
Lokalizacje studiów
-
-
-
Amsterdam, Holandia
- Rekrutacyjny
- University Hospital
-
Kontakt:
- Anne Neerinx-vanStuvyenberg, PhD
- E-mail: a.vanstuyvenbergneerincx@amc.uva.nl
-
-
-
-
Hessia
-
Frankfurt, Hessia, Niemcy, 60590
- Rekrutacyjny
- University Hospital
-
Kontakt:
- Christina Smaczny, MD
- Numer telefonu: 4232 0049-69-6301
- E-mail: smaczny@em.uni-frankfurt.de
-
-
Nordrhine-Westphalia
-
Bonn, Nordrhine-Westphalia, Niemcy, 53113
- Rekrutacyjny
- University Hospital
-
Kontakt:
- Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Numer telefonu: 004915254568942
- E-mail: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
Homozygotyczność dla delta F 508
Kryteria wyłączenia:
leczenie sterydami ogólnoustrojowymi 14 dni poprzedzających to badanie, udział w innym badaniu w ciągu ostatnich 30 dni, leczenie lekiem Orkambi lub stan po przeszczepie płuca (do oceny wszystkich parametrów poza przeżyciem).
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Diagnostyczny
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Inny: Genotyp koneksyny
Genotypowanie
|
Genotypowanie polimorfizmów pojedynczych nukleotydów dla genotypów koneksyny 37 i 43, lektyny wiążącej mannozę (MBL) i transformującego czynnika wzrostu beta (TGF beta)
Spirometria,
Kultura bakteryjna z plwociny lub wymazu
Test interleukiny-8 (poprzez chemiluminescencję) liczbę krwinek
Test interleukiny-8 (poprzez chemiluminescencję) liczbę krwinek
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Przeżycie do schyłkowej fazy choroby płuc
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 27 lat
|
Schyłkowa faza choroby płuc: śmierć lub przeszczep płuc
|
do ukończenia studiów, średnio 27 lat
|
|
Parametr funkcji płuc: FEV1
Ramy czasowe: 3 lata
|
Najlepsza wartość FEV1 w % przewidywana na rok według niemieckiego rejestru zgodnie z Globalną inicjatywą płuc (GLI)
|
3 lata
|
|
Parametry funkcji płuc: FVC
Ramy czasowe: 3 lata
|
Najlepsza wartość FVC w % przewidywana na rok zgodnie z niemieckim rejestrem zgodnie z Globalną inicjatywą płuc (GLI)
|
3 lata
|
|
Parametry funkcji płuc: FEF75
Ramy czasowe: 3 lata
|
Najlepsza wartość FEF75 w % przewidywana na rok według niemieckiego rejestru zgodnie z Globalną inicjatywą płuc (GLI)
|
3 lata
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Interleukina-8 we krwi
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
wartość pojedynczego punktu (przekrój poprzeczny)
|
do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
|
Interleukina-8 w plwocinie
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
wartość pojedynczego punktu (przekrój poprzeczny)
|
do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
|
Liczba białych krwinek
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
Leukocyty (wartość pojedynczej plamki (przekrój poprzeczny))
|
do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
|
Markery stanu zapalnego w plwocinie
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
Liczba leukocytów w plwocinie (wartość pojedynczej plamki (przekrój poprzeczny))
|
do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Kolonizacja przez Pseudomonas aeruginosa
Ramy czasowe: 3 lata
|
Nigdy, Przerywany lub przewlekły według kryteriów Leeds
|
3 lata
|
|
Cukrzyca związana z mukowiscydozą
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
Ocena za pomocą kart pacjentów/rejestru
|
do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Sabina Schmitt-Grohe, MD, University Hospital, Bonn
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zou F, Zariwala M, Fargo D, Xu A, Dunn JM, Darrah RJ, Dorfman R, Sandford AJ, Corey M, Zielenski J, Durie P, Goddard K, Yankaskas JR, Wright FA, Knowles MR; Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005 Oct 6;353(14):1443-53. doi: 10.1056/NEJMoa051469.
- Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1993 Oct 28;329(18):1308-13. doi: 10.1056/NEJM199310283291804.
- McKone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. Chest. 2006 Nov;130(5):1441-7. doi: 10.1378/chest.130.5.1441.
- Schmitt-Grohe S, Naujoks C, Bargon J, Wagner TO, Schubert R, Hippe V, Zielen S. Interleukin-8 in whole blood and clinical status in cystic fibrosis. Cytokine. 2005 Jan 7;29(1):18-23. doi: 10.1016/j.cyto.2004.09.004.
- Schmitt-Grohe S, Hippe V, Igel M, von Bergmann K, Posselt HG, Krahl A, Smaczny C, Wagner TO, Nikolazik W, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. Lipopolysaccharide binding protein, cytokine production in whole blood, and lipoproteins in cystic fibrosis. Pediatr Res. 2005 Nov;58(5):903-7. doi: 10.1203/01.PDR.0000182598.98167.24. Epub 2005 Sep 23.
- Schmitt-Grohe S, Stuber F, Book M, Bargon J, Wagner TO, Naujoks C, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. TNF-alpha promoter polymorphism in relation to TNF-alpha production and clinical status in cystic fibrosis. Lung. 2006 Mar-Apr;184(2):99-104. doi: 10.1007/s00408-005-2568-x.
- Eickmeier O, Boom Lv, Schreiner F, Lentze MJ, NGampolo D, Schubert R, Zielen S, Schmitt-Grohe S. Transforming growth factor beta1 genotypes in relation to TGFbeta1, interleukin-8, and tumor necrosis factor alpha in induced sputum and blood in cystic fibrosis. Mediators Inflamm. 2013;2013:913135. doi: 10.1155/2013/913135. Epub 2013 Aug 26.
- Dempsie Y, Martin P, Upton PD. Connexin-mediated regulation of the pulmonary vasculature. Biochem Soc Trans. 2015 Jun;43(3):524-9. doi: 10.1042/BST20150030.
- Chanson M, Derouette JP, Roth I, Foglia B, Scerri I, Dudez T, Kwak BR. Gap junctional communication in tissue inflammation and repair. Biochim Biophys Acta. 2005 Jun 10;1711(2):197-207. doi: 10.1016/j.bbamem.2004.10.005. Epub 2004 Oct 30.
- Kwak BR, Mulhaupt F, Veillard N, Gros DB, Mach F. Altered pattern of vascular connexin expression in atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Feb 1;22(2):225-30. doi: 10.1161/hq0102.104125.
- Zahler S, Hoffmann A, Gloe T, Pohl U. Gap-junctional coupling between neutrophils and endothelial cells: a novel modulator of transendothelial migration. J Leukoc Biol. 2003 Jan;73(1):118-26. doi: 10.1189/jlb.0402184.
- Saez PJ, Shoji KF, Aguirre A, Saez JC. Regulation of hemichannels and gap junction channels by cytokines in antigen-presenting cells. Mediators Inflamm. 2014;2014:742734. doi: 10.1155/2014/742734. Epub 2014 Sep 9.
- Horn T, Ludwig M, Eickmeier O, Neerinex AH, Maitland-van der Zee AH, Smaczny C, Wagner TOF, Schubert R, Zielen S, Majoor C, Bos LD, Schmitt-Grohe S. Impact of a Gap Junction Protein Alpha 4 Variant on Clinical Disease Phenotype in F508del Homozygous Patients With Cystic Fibrosis. Front Genet. 2020 Oct 28;11:570403. doi: 10.3389/fgene.2020.570403. eCollection 2020.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- BN 178/01
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .