Connexin-genotyypit kystisessä fibroosissa
Connexin 37:n, Connexin 43:n vaikutus kliinisen sairauden fenotyyppiin Delta F508:n homotsygoottisilla potilailla, joilla on kystinen fibroosi (CF) (CF-modifier)
Tausta: Delta F508 (homotsygoottinen) genotyypin keuhkosairauden fenotyypeissä on laaja valikoima. Leukosyyttien aiheuttama tulehdus on tärkein keuhkosairauden patogeneesille CF:ssä. Veren sytokiinit korreloivat negatiivisesti keuhkojen toiminnan kanssa delta F508 -homotsygoottisilla potilailla. Gap-liitosproteiinit voivat olla tärkeitä verisolujen virtaamiselle keuhkoihin ja voivat vaikuttaa keuhkotulehduksen etenemiseen. Ensisijainen analyysi (Horn et al. 2020) on osoittanut, että GJA4-variantit (rs41266431) liittyvät vakavampaan CF-sairauteen. Tämä on hyvin samanlainen kuin MBL:n muunnelmat.
Tavoitteet: Arvioida aukon liitosproteiinien alfa 1 (GJA1/Connexin 43) ja alfa 4 (GJA4/connexin 37) genotyyppien ja kliinisen sairauden fenotyypin suhdetta. Lisäksi ovat GJA4-variantteja kliinisen fenotyypin suhteen riippumattomia MBL-varianteista.
Menetelmät: Potilaat, jotka ovat homotsygoottisia delta F508:lle, rekrytoidaan Bonnin, Frankfurtin ja Amsterdamin CF-keskuksista. Sekvenssianalyysi suoritetaan connexin 43 ja 37 sekä MBL genotyypeille. Kliininen sairaus arvioidaan pituussuunnassa 3 vuoden aikana keuhkojen toimintatesteillä (FEV1 (pakotettu uloshengitystilavuus sekunnissa), FVC (= (pakotettu vitaalikapasiteetti), FEF75 % (pakotettu uloshengitysvirtaus 75 % keuhkojen tilavuudesta) pred), BMI (persentiilit), P. aeruginosan kolonisaatio, diabetes mellitus ja eloonjääminen loppuvaiheen CF-keuhkosairauteen (kuolema tai keuhkonsiirto).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Progressiivinen keuhkojen tuhoutuminen on tärkein sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy kystistä fibroosia sairastavilla ihmisillä. Monet tutkimukset eivät löytäneet yhteyttä delta F 508:n ja keuhkosairauden vaikeusasteen välillä. CF-keuhkosairauden tärkein tekijä on leukosyyttien ja sytokiinien aiheuttama tulehdus. Aiemmissa tutkimuksissa tutkijat ovat osoittaneet, että verestä mitatut sytokiinit (interleukiini-8 (IL-8), tuumorinekroositekijä (TNF) alfa, lipopolysakkaridia sitova proteiini (LBP), transformoiva kasvutekijä (TGF) ß) korreloivat negatiivisesti keuhkoihin delta 508 homotsygoottipotilaalla.
Herää kysymys, mitkä muut tekijät vaikuttavat proinflammatoristen leukosyyttien kerääntymiseen veren kapillaareista keuhkoihin.
Konneksiinit ovat transmembraanisten proteiinien perhe, jotka oligomeroituvat heksameerisiksi rakenteiksi muodostaen puolikanavan (connexon) ja lopulta pariutuvat viereisessä solussa olevan kumppanipuolikanavan kanssa muodostaen aukkoliitoksen solujen välisiä viestintäkanavia (GJIC). On näyttöä konneksiini 37:n (=rakoliitosproteiini A4 (GJA4)) ilmentymisestä makrofageissa ihmisillä. Lisäksi on näyttöä konneksiini 37:n ilmentymisestä verisuonten endoteelissä ihmisillä. Connexin 37 ilmentyy ihmisen neutrofiileissä. CF:n keuhkosairautta hallitsee leukosyyttien aiheuttama tulehdus. GAP-liitosproteiinit voivat olla tärkeitä verisolujen virtaamiselle keuhkoihin. Tässä suhteessa hypoteesi oli, että Cx37- tai Cx43-genotyypeillä on vaikutusta kliinisen sairauden fenotyyppiin CF-potilailla, jotka ovat homotsygoottisia delta F508:n suhteen. Ensimmäinen analyysi (Horn et al 2020) on osoittanut, että GJA4-genotyyppiin liittyvä kliininen fenotyyppi on hyvin samanlainen kuin MBL-variantteja. Tässä suhteessa herää kysymys, onko MBL-varianttialleelien ja GJA4-varianttien välillä yhteyttä. Lisäksi jotkin TGFbeta-genotyypit liittyvät tiettyihin keuhkojen fenotyyppeihin. Joten etsimme vuorovaikutuksia Cx37- ja TGFbeta-genotyyppien välillä ja niiden vaikutusta myös kliiniseen fenotyyppiin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Puhelinnumero: 004915254568942
- Sähköposti: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
Opiskelupaikat
-
-
-
Amsterdam, Alankomaat
- Rekrytointi
- University Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Anne Neerinx-vanStuvyenberg, PhD
- Sähköposti: a.vanstuyvenbergneerincx@amc.uva.nl
-
-
-
-
Hessia
-
Frankfurt, Hessia, Saksa, 60590
- Rekrytointi
- University Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Christina Smaczny, MD
- Puhelinnumero: 4232 0049-69-6301
- Sähköposti: smaczny@em.uni-frankfurt.de
-
-
Nordrhine-Westphalia
-
Bonn, Nordrhine-Westphalia, Saksa, 53113
- Rekrytointi
- University Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Puhelinnumero: 004915254568942
- Sähköposti: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Homotsygoottisuus delta F 508:lle
Poissulkemiskriteerit:
hoito systeemisillä steroideilla 14 päivää ennen tätä tutkimusta, osallistuminen toiseen tutkimukseen viimeisten 30 päivän aikana, Orkambi-hoito tai tila keuhkonsiirron jälkeen (kaikki parametrit paitsi eloonjääminen).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Diagnostiikka
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Connexin genotyyppi
Genotyypitys
|
Genotyypitys yhden nukleotidin polymorfismille Connexin 37 & 43:n, mannoosia sitovan lektiinin (MBL) ja transformoivan kasvutekijä beetan (TGF beeta) genotyypeille
Spirometria,
Bakteeriviljelmä ysköksestä tai vanupuikolla
Interleukiini-8-määritys (kemiluminesenssin kautta) verisolujen määrä
Interleukiini-8-määritys (kemiluminesenssin kautta) verisolujen määrä
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Selviytyminen keuhkosairauden loppuvaiheessa
Aikaikkuna: keskimäärin 27 vuotta
|
Loppuvaiheen keuhkosairaus: Kuolema tai keuhkonsiirto
|
keskimäärin 27 vuotta
|
|
Keuhkojen toimintaparametri: FEV1
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Vuoden paras FEV1-arvo prosentteina Saksan rekisterin mukaan Global Lung Initiativen (GLI) mukaan
|
3 vuotta
|
|
Keuhkojen toimintaparametrit: FVC
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Vuoden paras FVC-arvo prosentteina Saksan rekisterin mukaan Global Lung Initiativen (GLI) mukaan
|
3 vuotta
|
|
Keuhkojen toimintaparametrit: FEF75
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Vuoden paras FEF75-arvo prosentteina Saksan rekisterin mukaan Global Lung Initiativen (GLI) mukaan
|
3 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Interleukiini-8 veressä
Aikaikkuna: opintojen päätyttyä keskimäärin 3 vuotta
|
yksittäinen spot-arvo (poikkileikkaus)
|
opintojen päätyttyä keskimäärin 3 vuotta
|
|
Interleukiini-8 ysköksessä
Aikaikkuna: opintojen päätyttyä keskimäärin 3 vuotta
|
yksittäinen spot-arvo (poikkileikkaus)
|
opintojen päätyttyä keskimäärin 3 vuotta
|
|
Valkosolujen määrä
Aikaikkuna: opintojen päätyttyä keskimäärin 3 vuotta
|
Leukosyytit (yksittäinen pistearvo (poikkileikkaus))
|
opintojen päätyttyä keskimäärin 3 vuotta
|
|
Tulehdusmerkit ysköksessä
Aikaikkuna: opintojen päätyttyä keskimäärin 3 vuotta
|
Leukosyyttien määrä ysköksessä (yksittäinen pistearvo (poikkileikkaus))
|
opintojen päätyttyä keskimäärin 3 vuotta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kolonisaatio Pseudomonas aeruginosan kanssa
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Ei koskaan, ajoittainen tai krooninen Leedsin kriteerien mukaan
|
3 vuotta
|
|
CF:ään liittyvä diabetes mellitus
Aikaikkuna: opintojen päätyttyä keskimäärin 3 vuotta
|
Arviointi potilaskarttojen/rekisterin kautta
|
opintojen päätyttyä keskimäärin 3 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Sabina Schmitt-Grohe, MD, University Hospital, Bonn
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zou F, Zariwala M, Fargo D, Xu A, Dunn JM, Darrah RJ, Dorfman R, Sandford AJ, Corey M, Zielenski J, Durie P, Goddard K, Yankaskas JR, Wright FA, Knowles MR; Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005 Oct 6;353(14):1443-53. doi: 10.1056/NEJMoa051469.
- Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1993 Oct 28;329(18):1308-13. doi: 10.1056/NEJM199310283291804.
- McKone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. Chest. 2006 Nov;130(5):1441-7. doi: 10.1378/chest.130.5.1441.
- Schmitt-Grohe S, Naujoks C, Bargon J, Wagner TO, Schubert R, Hippe V, Zielen S. Interleukin-8 in whole blood and clinical status in cystic fibrosis. Cytokine. 2005 Jan 7;29(1):18-23. doi: 10.1016/j.cyto.2004.09.004.
- Schmitt-Grohe S, Hippe V, Igel M, von Bergmann K, Posselt HG, Krahl A, Smaczny C, Wagner TO, Nikolazik W, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. Lipopolysaccharide binding protein, cytokine production in whole blood, and lipoproteins in cystic fibrosis. Pediatr Res. 2005 Nov;58(5):903-7. doi: 10.1203/01.PDR.0000182598.98167.24. Epub 2005 Sep 23.
- Schmitt-Grohe S, Stuber F, Book M, Bargon J, Wagner TO, Naujoks C, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. TNF-alpha promoter polymorphism in relation to TNF-alpha production and clinical status in cystic fibrosis. Lung. 2006 Mar-Apr;184(2):99-104. doi: 10.1007/s00408-005-2568-x.
- Eickmeier O, Boom Lv, Schreiner F, Lentze MJ, NGampolo D, Schubert R, Zielen S, Schmitt-Grohe S. Transforming growth factor beta1 genotypes in relation to TGFbeta1, interleukin-8, and tumor necrosis factor alpha in induced sputum and blood in cystic fibrosis. Mediators Inflamm. 2013;2013:913135. doi: 10.1155/2013/913135. Epub 2013 Aug 26.
- Dempsie Y, Martin P, Upton PD. Connexin-mediated regulation of the pulmonary vasculature. Biochem Soc Trans. 2015 Jun;43(3):524-9. doi: 10.1042/BST20150030.
- Chanson M, Derouette JP, Roth I, Foglia B, Scerri I, Dudez T, Kwak BR. Gap junctional communication in tissue inflammation and repair. Biochim Biophys Acta. 2005 Jun 10;1711(2):197-207. doi: 10.1016/j.bbamem.2004.10.005. Epub 2004 Oct 30.
- Kwak BR, Mulhaupt F, Veillard N, Gros DB, Mach F. Altered pattern of vascular connexin expression in atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Feb 1;22(2):225-30. doi: 10.1161/hq0102.104125.
- Zahler S, Hoffmann A, Gloe T, Pohl U. Gap-junctional coupling between neutrophils and endothelial cells: a novel modulator of transendothelial migration. J Leukoc Biol. 2003 Jan;73(1):118-26. doi: 10.1189/jlb.0402184.
- Saez PJ, Shoji KF, Aguirre A, Saez JC. Regulation of hemichannels and gap junction channels by cytokines in antigen-presenting cells. Mediators Inflamm. 2014;2014:742734. doi: 10.1155/2014/742734. Epub 2014 Sep 9.
- Horn T, Ludwig M, Eickmeier O, Neerinex AH, Maitland-van der Zee AH, Smaczny C, Wagner TOF, Schubert R, Zielen S, Majoor C, Bos LD, Schmitt-Grohe S. Impact of a Gap Junction Protein Alpha 4 Variant on Clinical Disease Phenotype in F508del Homozygous Patients With Cystic Fibrosis. Front Genet. 2020 Oct 28;11:570403. doi: 10.3389/fgene.2020.570403. eCollection 2020.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- BN 178/01
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .