Genotypy konexinů u cystické fibrózy
Vliv Connexinu 37, Connexinu 43 na fenotyp klinického onemocnění u homozygotních pacientů Delta F508 s cystickou fibrózou (CF) (CF-Modifier)
Východiska: Existuje široká škála fenotypů plicních onemocnění pro genotyp delta F508 (homozygotní). Zánět řízený leukocyty je nejdůležitější pro patogenezi plicního onemocnění u CF. Krevní cytokiny negativně korelují s plicní funkcí u homozygotních pacientů delta F508. Gap junction proteiny mohou být důležité pro příliv krvinek do plic a mohou ovlivnit průběh plicního zánětu. Primární analýza (Horn et al. 2020) ukázala, že varianty GJA4 (rs41266431) jsou spojeny se závažnějším onemocněním u CF. To je velmi podobné variantám MBL.
Cíl: Posoudit vztah mezi genotypy proteinů mezerového spojení alfa 1 (GJA1/Connexin 43) a alfa 4 (GJA4/connexin 37) a fenotypem klinického onemocnění. Navíc jsou varianty GJA4 z hlediska klinického fenotypu nezávislé na variantách MBL.
Metody: Pacienti homozygotní pro delta F508 se rekrutují z CF center v Bonnu, Frankfurtu a Amsterdamu. Sekvenční analýza se provádí pro genotypy konexin 43 a 37 a MBL. Klinické onemocnění je hodnoceno longitudinálně po dobu 3 let pomocí plicních funkčních testů (FEV1 (usilovaný výdechový objem za jednu sekundu), FVC (=(usilovaná vitální kapacita), FEF75 % (usilovaný výdechový průtok při 75 % plicního objemu) před), BMI (percentily), kolonizaci P. aeruginosa, diabetes mellitus a přežití do konečného stadia CF plicního onemocnění (smrt nebo transplantace plic).
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Progresivní plicní destrukce je hlavní příčinou morbidity a mortality u lidských subjektů s cystickou fibrózou. Mnoho studií nedokázalo najít souvislost mezi delta F 508 a závažností plicního onemocnění. Nejdůležitějším faktorem u CF plicního onemocnění je zánět řízený leukocyty a cytokiny. Vyšetřovatelé v dřívějších studiích poskytli důkazy, že cytokiny (interleukin-8 (IL-8), tumor nekrotizující faktor (TNF) alfa, lipopolysacharidový vazebný protein (LBP), transformační růstový faktor (TGF) ß) měřené v krvi negativně korelují s plicními funkce u delta 508 homozygotních pacientů.
Nabízí se otázka, jaké další faktory ovlivňují nábor prozánětlivých leukocytů z krevních kapilár do plic.
Konexiny jsou rodinou transmembránových proteinů, které se oligomerují do hexamerních struktur za vzniku hemikanálu (konnexonu) a nakonec se spárují s partnerským hemikanálem v sousední buňce za vzniku mezibuněčných komunikačních kanálů s mezerovým spojením (GJIC). Existují důkazy o expresi konexinu 37 (=gap junction protein A4 (GJA4)) na makrofázích u lidí. Navíc existují důkazy o expresi konexinu 37 na vaskulárním endotelu u lidí. Connexin 37 je exprimován na lidských neutrofilech. Plicnímu onemocnění u CF dominuje zánět řízený leukocyty. GAP junction proteiny mohou být důležité pro příliv krvinek do plic. V tomto ohledu byla hypotéza, že genotypy Cx37 nebo Cx43 mají vliv na klinický fenotyp onemocnění u pacientů s CF homozygotními pro delta F508. První analýza (Horn et al 2020) ukázala, že klinický fenotyp spojený s genotypem GJA4 je velmi podobný variantám MBL. V tomto ohledu vyvstává otázka, zda existuje spojení mezi variantami alel MBL a variantami GJA4. Kromě toho jsou některé genotypy TGFbeta spojeny s určitými plicními fenotypy. Hledáme tedy interakce mezi genotypy Cx37 a TGFbeta a jejich dopad také na klinický fenotyp.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Telefonní číslo: 004915254568942
- E-mail: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
Studijní místa
-
-
-
Amsterdam, Holandsko
- Nábor
- University Hospital
-
Kontakt:
- Anne Neerinx-vanStuvyenberg, PhD
- E-mail: a.vanstuyvenbergneerincx@amc.uva.nl
-
-
-
-
Hessia
-
Frankfurt, Hessia, Německo, 60590
- Nábor
- University Hospital
-
Kontakt:
- Christina Smaczny, MD
- Telefonní číslo: 4232 0049-69-6301
- E-mail: smaczny@em.uni-frankfurt.de
-
-
Nordrhine-Westphalia
-
Bonn, Nordrhine-Westphalia, Německo, 53113
- Nábor
- University Hospital
-
Kontakt:
- Sabina Schmitt-Grohe, MD
- Telefonní číslo: 004915254568942
- E-mail: s.schmitt-grohe@ukbonn.de
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Homozygotnost pro delta F 508
Kritéria vyloučení:
léčba systémovými steroidy 14 dní před touto studií, účast v jiné studii během posledních 30 dnů, léčba Orkambi nebo stav po transplantaci plic (pro hodnocení všech parametrů kromě přežití).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Diagnostický
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: Konexinový genotyp
Genotypizace
|
Genotypizace jednonukleotidových polymorfismů pro genotypy Connexin 37&43, lektin vázající manózu (MBL) a transformující růstový faktor beta (TGF beta)
Spirometrie,
Bakteriální kultura ze sputa nebo výtěru
Test interleukinu-8 (prostřednictvím chemiluminiscence) počet krevních buněk
Test interleukinu-8 (prostřednictvím chemiluminiscence) počet krevních buněk
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití do konečného stadia plicního onemocnění
Časové okno: po ukončení studia v průměru 27 let
|
Konečné stadium onemocnění plic: Smrt nebo transplantace plic
|
po ukončení studia v průměru 27 let
|
|
Parametr funkce plic: FEV1
Časové okno: 3 roky
|
Nejlepší hodnota FEV1 v % předpokládaná za rok podle německého registru podle Global lung iniciativy (GLI)
|
3 roky
|
|
Parametry funkce plic: FVC
Časové okno: 3 roky
|
Nejlepší hodnota FVC v % předpokládaná za rok podle německého registru podle Global lung iniciativy (GLI)
|
3 roky
|
|
Parametry funkce plic: FEF75
Časové okno: 3 roky
|
Nejlepší hodnota FEF75 v % předpokládaná v roce podle německého registru podle Global lung iniciativy (GLI)
|
3 roky
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Interleukin-8 v krvi
Časové okno: ukončením studia v průměru 3 roky
|
hodnota jednoho místa (průřezová)
|
ukončením studia v průměru 3 roky
|
|
Interleukin-8 ve sputu
Časové okno: ukončením studia v průměru 3 roky
|
hodnota jednoho místa (průřezová)
|
ukončením studia v průměru 3 roky
|
|
Počet bílých krvinek
Časové okno: ukončením studia v průměru 3 roky
|
Leukocyty (hodnota jedné skvrny (průřez))
|
ukončením studia v průměru 3 roky
|
|
Zánětlivé markery ve sputu
Časové okno: ukončením studia v průměru 3 roky
|
Počet leukocytů ve sputu (hodnota jedné skvrny (průřez))
|
ukončením studia v průměru 3 roky
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kolonizace s Pseudomonas aeruginosa
Časové okno: 3 roky
|
Nikdy, přerušovaně nebo chronicky podle kritérií Leeds
|
3 roky
|
|
Diabetes mellitus související s CF
Časové okno: ukončením studia v průměru 3 roky
|
Hodnocení pomocí pacientských tabulek/registru
|
ukončením studia v průměru 3 roky
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Sabina Schmitt-Grohe, MD, University Hospital, Bonn
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zou F, Zariwala M, Fargo D, Xu A, Dunn JM, Darrah RJ, Dorfman R, Sandford AJ, Corey M, Zielenski J, Durie P, Goddard K, Yankaskas JR, Wright FA, Knowles MR; Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005 Oct 6;353(14):1443-53. doi: 10.1056/NEJMoa051469.
- Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1993 Oct 28;329(18):1308-13. doi: 10.1056/NEJM199310283291804.
- McKone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. Chest. 2006 Nov;130(5):1441-7. doi: 10.1378/chest.130.5.1441.
- Schmitt-Grohe S, Naujoks C, Bargon J, Wagner TO, Schubert R, Hippe V, Zielen S. Interleukin-8 in whole blood and clinical status in cystic fibrosis. Cytokine. 2005 Jan 7;29(1):18-23. doi: 10.1016/j.cyto.2004.09.004.
- Schmitt-Grohe S, Hippe V, Igel M, von Bergmann K, Posselt HG, Krahl A, Smaczny C, Wagner TO, Nikolazik W, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. Lipopolysaccharide binding protein, cytokine production in whole blood, and lipoproteins in cystic fibrosis. Pediatr Res. 2005 Nov;58(5):903-7. doi: 10.1203/01.PDR.0000182598.98167.24. Epub 2005 Sep 23.
- Schmitt-Grohe S, Stuber F, Book M, Bargon J, Wagner TO, Naujoks C, Schubert R, Lentze MJ, Zielen S. TNF-alpha promoter polymorphism in relation to TNF-alpha production and clinical status in cystic fibrosis. Lung. 2006 Mar-Apr;184(2):99-104. doi: 10.1007/s00408-005-2568-x.
- Eickmeier O, Boom Lv, Schreiner F, Lentze MJ, NGampolo D, Schubert R, Zielen S, Schmitt-Grohe S. Transforming growth factor beta1 genotypes in relation to TGFbeta1, interleukin-8, and tumor necrosis factor alpha in induced sputum and blood in cystic fibrosis. Mediators Inflamm. 2013;2013:913135. doi: 10.1155/2013/913135. Epub 2013 Aug 26.
- Dempsie Y, Martin P, Upton PD. Connexin-mediated regulation of the pulmonary vasculature. Biochem Soc Trans. 2015 Jun;43(3):524-9. doi: 10.1042/BST20150030.
- Chanson M, Derouette JP, Roth I, Foglia B, Scerri I, Dudez T, Kwak BR. Gap junctional communication in tissue inflammation and repair. Biochim Biophys Acta. 2005 Jun 10;1711(2):197-207. doi: 10.1016/j.bbamem.2004.10.005. Epub 2004 Oct 30.
- Kwak BR, Mulhaupt F, Veillard N, Gros DB, Mach F. Altered pattern of vascular connexin expression in atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Feb 1;22(2):225-30. doi: 10.1161/hq0102.104125.
- Zahler S, Hoffmann A, Gloe T, Pohl U. Gap-junctional coupling between neutrophils and endothelial cells: a novel modulator of transendothelial migration. J Leukoc Biol. 2003 Jan;73(1):118-26. doi: 10.1189/jlb.0402184.
- Saez PJ, Shoji KF, Aguirre A, Saez JC. Regulation of hemichannels and gap junction channels by cytokines in antigen-presenting cells. Mediators Inflamm. 2014;2014:742734. doi: 10.1155/2014/742734. Epub 2014 Sep 9.
- Horn T, Ludwig M, Eickmeier O, Neerinex AH, Maitland-van der Zee AH, Smaczny C, Wagner TOF, Schubert R, Zielen S, Majoor C, Bos LD, Schmitt-Grohe S. Impact of a Gap Junction Protein Alpha 4 Variant on Clinical Disease Phenotype in F508del Homozygous Patients With Cystic Fibrosis. Front Genet. 2020 Oct 28;11:570403. doi: 10.3389/fgene.2020.570403. eCollection 2020.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- BN 178/01
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .