膵臓癌におけるニボルマブ、イピリムマブおよび化学放射線。 (LAPTOP)
LAPTOP: 免疫化学放射線療法に続くゲムシタビンおよび Nab-パクリタキセルとの併用における二重チェックポイント阻害の安全性と潜在的有効性を評価するための、境界領域の切除可能な局所進行性または転移性膵臓がんの第 1/2 相試験。
膵管腺癌 (PDAC) は、診断時に進行した段階であることが多く、化学療法に対する感受性が低いため、依然として恐ろしい疾患です。 局所切除不能腫瘍 (局所進行膵臓癌 (LAPC)) は、症例の 30% に存在し、隣接する動脈 [腹腔軸、上腸間膜動脈 (SMA)] を包んでいる外科的に切除不能な腫瘍として定義されます。 これらの患者では、化学療法が何十年にもわたって標準治療であり、必要に応じて放射線療法と併用されています。 境界切除可能膵臓がん (BRPC) の患者は、先行切除が追求された場合に陽性断端を持つリスクが高い PDAC 患者のグループを構成します。 さらに、複数の研究で、これらの患者は局所および全身性疾患の早期再発の可能性が高く、転帰が悪化することが報告されています。 一部の患者は積極的な手術優先アプローチと補助全身療法で治療されますが、すべての BRPC 患者にとって術前化学療法および/または化学放射線療法がより一般的になりつつあり、この戦略はデンマークおよび国際的なガイドラインで採用されています。 患者の大半は、転移性膵臓癌 (mPC) を提示します。 治療の選択肢は、緩和的な設定での化学療法によって制限されます。 第 III 相 mPC 設定で実証された FOLFIRINOX レジメンの優位性により、多くのセンターが LAPC 腫瘍患者における化学放射線療法の有無にかかわらず FOLFIRINOX を調査するようになりました。 ゲムシタビンと nab-パクリタキセルの併用は、進行性 PC 患者に対する承認済みの第一選択治療です。 このレジメンは、無増悪生存期間 (PFS) の中央値が 5.5 か月、全生存期間 (OS) の中央値が 8.5 か月であり、転移性 PC で主に使用されているレジメンです。 切除不能 PC の管理における放射線療法の役割については、依然として議論の余地がある。 LAPC 患者の化学放射線療法と化学療法を比較した小規模なランダム化試験の結果は、さまざまです。
免疫療法は、さまざまな種類のがん患者のサブセットに対して効果的で永続的な治療オプションを提供する治療アプローチとして浮上しています。 ただし、これらの成功は、主に既存の T 細胞免疫の欠如および/または免疫抑制性の高い腫瘍微小環境 (TME) のために、PDAC 患者に同様の利点を示していません。 TME の新たな役割を考慮すると、チェックポイント遮断抗体と TME の阻害効果を標的とする薬剤との組み合わせは、歴史的にチェックポイント遮断抗体アプローチに耐性のある腫瘍でより良い反応をもたらす可能性があります。 たとえば、進行性/転移性 PDAC の重度の前治療を受けた患者では、第 2 相試験 CHECKPAC (NCT02866383) の予備データは、体幹部定位放射線治療 (SBRT) と組み合わせたチェックポイント阻害が、長期にわたるものを含め、少数の患者で永続的な臨床的利益をもたらすことを示しました。 、持続的な部分反応。 さらに、標準治療の化学療法を追加することで、腫瘍負荷を軽減し、抗原を露出させ、免疫抑制 TME コンパートメントに直接影響を与えることにより、免疫療法アプローチの抗腫瘍効果をさらに増強することができます。
提案されたコンビナトリアル アプローチの安全性と相乗効果を調査するために、切除可能境界線、局所進行性または mPC の参加者は、ニボルマブとイピリムマブをゲムシタビンおよびナブパクリタキセルと組み合わせて投与され、続いて免疫化学放射線療法が行われます。
調査の概要
詳細な説明
患者はニボルマブとイピリムマブを受けます。 ニボルマブ 3 mg/kg は、各 28 日間の治療サイクルの 1 日目 (± 3 日) に投与されます。 イピリムマブ 1 mg/kg は、サイクル 1 の 1 日目にのみ投与されます。 ニボルマブは 30 (± 5) 分間にわたって IV 注入として投与され、その後、30 分間の休止期間の後、イピリムマブは 30 (± 5) 分間にわたって IV 注入として投与されます。
化学療法の前投薬（標準治療および地域の施設基準に基づく）および化学療法は、さらに30分間の休息期間の後に投与されます。 nab-パクリタキセルの推奨用量は、各 28 日サイクルの 1、8、および 15 日目に 100 mg/m2 を 30 ～ 40 分かけて IV 注入として投与することです。 ゲムシタビン 800 mg/m2 は、各 28 日サイクルの 1、8、および 15 日目に nab-パクリタキセルの直後に 30 ～ 40 分かけて投与されます。
サイクル 3 の開始時に、患者は ViewRay MR-Linear Accelerator によって提供される同時 MRI ガイド下適応 SBRT (8 Gy x 3 分割) も受けます。
サイクルは、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または研究の終了がない場合、4 コース (16 週間) で 4 週間ごとに繰り返されます。
4 サイクルの治験治療が完了すると、疾患の進行や許容できない毒性のない被験者は、治験責任医師の選択に従って、次のいずれかを続けることができます。
- ニボルマブ、ナブパクリタキセル、ゲムシタビンによる治療の継続または手術。 ニボルマブは、進行性疾患 (PD)、許容できない毒性、同意の撤回、または合計で最大 12 サイクルまで継続できます。 患者は、研究者の判断によると、PD、許容できない毒性、または同意の撤回まで化学療法を受けます
- 腫瘍反応が外科的介入を可能にする場合、治験責任医師が適切と判断した場合、対象はその治療を受ける資格があります。 外科的介入は、患者が治療に対する主要な反応を示していても、ニボルマブ、ナブパクリタキセル、ゲムシタビン、および SBRT の計画された 4 サイクルを完了する前に行われない場合があります。 PC切除後の患者は、再発、許容できない毒性、同意の撤回、明確な臨床的悪化、または最大6サイクルまで、研究者の判断に従って治療を受ける PD（安定疾患（SD）、部分反応（PR）なしで中止した患者、または完全奏効（CR））は、2年間の追跡期間中に安全追跡期間と生存追跡期間の両方が同時に発生します。 このフォローアップの期間は、研究治療の最後の投与から最大2年間ですが、有効性のシグナルが明らかな場合は、選択されたケースでより長いフォローアップ期間を考慮することができます. 患者は、文書化された疾患の進行、研究への積極的な参加からの同意の撤回、フォローアップが失われるまで、または治療開始後少なくとも2年間、フォローアップCT / MRIスキャンを2か月ごとに受けます（±14日） 、いずれか早い方。 腫瘍評価は研究者によって評価され、反応は固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）v1.1ガイドラインに従って決定されます。 腫瘍評価スキャンは、治療開始から 2 年を超えて臨床的利益が継続している参加者については、標準治療の一環として引き続き収集される場合があります。 その後の治療も、この生存追跡期間に記録されます。
何らかの理由で治療を中止したすべての被験者は、治療中止後約30、60、および100日で安全性のフォローアップ訪問を受け、電話または医療記録のレビューにより、約90日ごとにOSおよび研究後の抗がん療法について追跡されます。死亡、同意の撤回、またはフォローアップの喪失。
追加またはニボルマブ + イピリムマブの後にニボルマブと化学放射線療法を追加するリスクを最小限に抑えるために、30% を超える中止につながる治療関連の AE の割合 (要約ベースライン毒性率) について、ベイジアン停止規則によって安全性を監視します。 たとえば、最初の 6 人のうち 3 人の患者、または最初の 7 人の評価可能な患者のうち 4 人の患者が中止につながる治療関連の AE を経験した場合、試験への登録は一時的に中断され、主治医と研究チームは毒性データをレビューし、トライアルの変更または終了を推奨します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Herlev、デンマーク、2730
- Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
署名済みのインフォームド コンセント
- 被験者は、規制および制度のガイドラインに従って、IRB / IEC承認の書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入している必要があります。 これは、通常の被験者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります
- -被験者は、予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査、および研究のその他の要件を喜んで順守できる必要があります
- -この研究に入る前の局所進行性または転移性膵臓癌の組織学的または細胞学的確認
- PCに対して以前に受けた化学療法レジメンはありません
- 年齢 18歳以上
- 6か月以上の平均余命
- ECOG/WHO パフォーマンスステータス (PS) 0-1
- すべての参加者は、治験責任医師が判断した許容可能な臨床リスクで、必須の治療前および治療中の生検を受ける必要があります。 アーカイブ前処理サンプルは許容されます
患者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。
- -絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 10⁹/L
- 血小板数≧100×10⁹/L
- -血清ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）（ギルバート症候群の患者は総ビリルビン≤50mmol / Lでなければなりません）
- AST/ALT ≤ 5 x ULN
- -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはCrCl≥40 mL /分（Cockcroft-Gault式を使用）
- 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、付録 3 に示されている避妊方法を使用する必要があります。 催奇形性の治験薬の場合、および/または催奇形性を評価するための情報が不十分な場合 (前臨床試験が実施されていない)、非常に効果的な避妊法 (失敗率が年間 1% 未満) が必要です。 個々の避妊方法と期間は、治験責任医師と相談して決定する必要があります。 治験薬の半減期が 24 時間を超える場合、WOCBP は避妊の指示に従う必要があります。避妊は、治験薬が 5 回の半減期を迎えるのに必要な時間に加えて 30 日間継続する必要があります。 ニボルマブとイピリムマブの半減期は、それぞれ最大 25 日と 18 日です。 したがって、WOCBP は、治験薬の最終投与後 23 週間 (30 日とニボルマブが 5 回の半減期を経るのに必要な時間) の間、妊娠を回避するために適切な方法を使用する必要があります。
- WOCBP で性的に活発な男性は、避妊失敗率が年間 1% 未満の避妊法を使用する必要があります (付録 3)。 治験責任医師は、避妊方法と避妊期間を確認する必要があります。 WOCBPで性的に活発な男性は、治験薬の半減期が24時間を超える場合、避妊の指示に従う必要があります。 -住んでいます。 ニボルマブの半減期は最大 25 日です。 WOCBPで性的に活発な男性は、治験薬の最後の投与後31週間（90日とニボルマブが5回の半減期を経るのに必要な時間）の間避妊を続けなければなりません. 出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または外科的に不妊である女性、ならびに無精子症の男性は避妊を必要としない）
- 被験者は、規制および機関のガイドラインに従って、BIOPACが承認した書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入している必要があります
除外基準:
- 転移性疾患
- 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激またはチェックポイントを特異的に標的とする他の抗体または薬物による前治療経路
- -治験責任医師の意見では、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、被験者がプロトコル療法を受ける能力を損なう、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある深刻なまたは制御されていない医学的障害
- -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある参加者。 白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残留甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の参加者は、登録が許可されています。
- -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の参加者。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査で陽性となった既往歴がある場合は、患者を除外する必要があります。
アレルギーと副作用
- 薬物成分を研究するためのアレルギーの病歴
- -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴
- 妊娠中または授乳中のWOCBP
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：実験的
ニボルマブ 3 mg/kg は、疾患の進行、毒性による中止、同意の撤回まで、各 28 日間の治療サイクルの 1 日目 (± 2 日) に投与されます。 イピリムマブ 1 mg/kg は、1 日目のサイクル 1 に 1 回だけ投与されます。 ニボルマブは 30 (± 5) 分間にわたって IV 注入として投与され、その後、30 分間の休止期間の後、イピリムマブは 30 (± 5) 分間にわたって IV 注入として投与されます。 化学療法の前投薬（標準治療および地域の施設基準に基づく）および化学療法は、さらに30分間の休息期間の後に投与されます。 nab-パクリタキセルの推奨用量は、各 28 日サイクルの 1、8、および 15 日目に 100 mg/m2 を 30 ～ 40 分かけて IV 注入として投与することです。 ゲムシタビン 800 mg/m2 は、各 28 日サイクルの 1、8、および 15 日目に、nab-パクリタキセルの直後に 30 ～ 40 分かけて投与されます。 |
800 mg/m2 1、8、15 日目: Q4W IV 点滴
100 mg/m2 1、8、15 日目: Q4W IV 点滴
他の名前：
3 mg/kg 1 日目、Q4W IV 注入
他の名前：
1 mg/kg 1 日目 サイクル 1 IV 注入
他の名前：
患者は、MRidian MR 誘導リニアックで SBRT を計画および治療されます。 処方量は、次の仕様に従うものとします。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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治療関連の AE、SAE、中止、死亡、検査値異常につながる AE の発生率
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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RECIST v1.1を使用したPFSの中央値
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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OS中央値
時間枠：24ヶ月
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24ヶ月
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RECIST v1.1による客観的奏効率（ORR）
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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外科的切除までのダウンステージ率
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Inna M Chen, MD、Herlev and Gentofte Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- GI 1931
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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