Nivolumab, Ipilimumab a chemoradiace u rakoviny pankreatu. (LAPTOP)
LAPTOP: Studie fáze 1/2 u hraničně resekovatelného, lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu slinivky břišní k posouzení bezpečnosti a potenciální účinnosti inhibice duálního kontrolního bodu v kombinaci s gemcitabinem a nab-paclitaxelem s následnou imunochemoradiací.
Pankreatický duktální adenokarcinom (PDAC) zůstává děsivým onemocněním kvůli jeho často pokročilému stadiu při diagnóze a nízké citlivosti na chemoterapii. Lokálně neresekovatelný tumor (lokálně pokročilý karcinom slinivky (LAPC)) je přítomen ve 30 % případů a je definován jako chirurgicky neresekovatelný tumor obklopující přilehlé tepny [celiac axis, superior mezenterial arteria (SMA)]. U těchto pacientů byla po desetiletí standardní léčbou chemoterapie, volitelně kombinovaná s radioterapií. Pacienti s hraničně resekovatelným karcinomem slinivky břišní (BRPC) tvoří skupinu pacientů s PDAC, u kterých je vysoké riziko pozitivních okrajů, pokud je prováděna resekce předem. Kromě toho četné studie uvádějí, že u těchto pacientů je zvýšená pravděpodobnost časné recidivy lokálního a systémového onemocnění, což má za následek horší výsledky. Ačkoli jsou někteří pacienti léčeni agresivním přístupem na prvním místě operace a adjuvantní systémovou terapií, předoperační chemoterapie a/nebo chemoradiační přístup se stává běžnějším u všech pacientů s BRPC a tato strategie je upravena v dánských a mezinárodních doporučeních. Většina pacientů má metastatický karcinom pankreatu (mPC). Možnosti terapie jsou omezeny chemoterapií v paliativním prostředí. Převaha režimu FOLFIRINOX prokázaná v nastavení mPC fáze III vedla mnoho center ke zkoumání FOLFIRINOX s chemoradioterapií nebo bez ní u pacientů s nádorem LAPC. Gemcitabin v kombinaci s nab-paclitaxelem je schválenou léčbou první volby pro pacienty s pokročilým PC. Tento režim vykázal medián přežití bez progrese (PFS) 5,5 měsíce a medián celkového přežití (OS) 8,5 měsíce a je převážně používaným režimem u metastatické PC. Role radiační terapie v léčbě neresekabilního PC zůstává kontroverzní. Výsledky malých randomizovaných studií srovnávajících chemoradioterapii s chemoterapií pacientů s LAPC se rozcházejí.
Imunoterapie se objevila jako terapeutický přístup, který nabízí účinné a trvalé možnosti léčby pro podskupiny pacientů s různými typy rakoviny. Tyto úspěchy však neprojevily podobné přínosy pro pacienty s PDAC, většinou kvůli nedostatku preexistující imunity T-buněk a/nebo vysoce imunosupresivního mikroprostředí tumoru (TME). S ohledem na vznikající roli TME by kombinace protilátek blokujících kontrolní bod s činidly, která se zaměřují na inhibiční účinky TME, mohla vést k lepším odpovědím u nádorů historicky odolných vůči přístupům s protilátkami blokujícími kontrolní bod. Například u silně předléčených pacientů s pokročilým/metastatickým PDAC předběžné údaje ze studie fáze 2 CHECKPAC (NCT02866383) ukázaly, že inhibice kontrolního bodu v kombinaci se stereotaktickou tělesnou radioterapií (SBRT) poskytla trvalý klinický přínos u malé části pacientů, včetně prodloužených , trvalá dílčí odezva. Kromě toho by přidání standardní chemoterapie mohlo dále zesílit protinádorové účinky imunoterapeutických přístupů snížením nádorové zátěže, vystavením antigenů a přímým ovlivněním imunosupresivního kompartmentu TME.
Aby se prozkoumala bezpečnost a synergie navrhovaného kombinatorického přístupu, účastníci s hraničně resekovatelným, lokálně pokročilým nebo mPC dostanou nivolumab a ipilimumab podávané v kombinaci s gemcitabinem a nab-paclitaxelem s následnou imunochemoradiací.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Pacienti dostávají nivolumab a ipilimumab. Nivolumab 3 mg/kg bude podáván 1. den (± 3 dny) každého 28denního léčebného cyklu. Ipilimumab 1 mg/kg bude podáván pouze v den 1 v cyklu 1. Nivolumab bude podáván jako intravenózní infuze po dobu 30 (± 5) minut a poté, po 30 minutové přestávce, bude podáván ipilimumab jako IV infuze po dobu 30 (± 5) minut.
Premedikace pro chemoterapii (na základě standardní péče a místních institucionálních standardů) a chemoterapie bude poté podána po dalších 30 minutách přestávky. Doporučená dávka nab-paclitaxelu je 100 mg/m2 podávaná jako IV infuze po dobu 30 až 40 minut v 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Gemcitabin 800 mg/m2 bude podáván během 30 až 40 minut bezprostředně po nab-paclitaxelu ve dnech 1, 8 a 15 každého 28denního cyklu.
Na začátku cyklu 3 pacienti také souběžně podstupují adaptivní SBRT řízenou MRI (frakce 8 Gy x 3) dodávanou pomocí ViewRay MR-Linear Accelerator.
Cykly se opakují každé 4 týdny po 4 cykly (16 týdnů) bez progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu nebo uzavření studie.
Po dokončení 4 cyklů studijní léčby mohou subjekty bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity pokračovat podle volby zkoušejícího buď:
- Pokračování v léčbě nivolumabem, nab-paclitaxelem a gemcitabinem nebo operace. Nivolumab může pokračovat až do progrese onemocnění (PD), nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu nebo až do celkem 12 cyklů. Pacienti budou dostávat chemoterapii až do PD, nepřijatelné toxicity nebo odvolání souhlasu, podle úsudku zkoušejícího
- Pokud odpověď nádoru umožňuje chirurgický zákrok, subjekt bude způsobilý pro tuto léčbu, jak to výzkumníci považují za vhodné. K chirurgickému zákroku nemusí dojít před dokončením plánovaných 4 cyklů nivolumabu, nab-paklitaxelu, gemcitabinu a SBRT bez ohledu na to, že pacient vykazuje významnou odpověď na terapii. Pacienti po resekci PC budou dostávat léčbu až do recidivy, nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu, jasného klinického zhoršení nebo maximálně 6 cyklů, podle úsudku zkoušejícího Pacienti, kteří přeruší léčbu bez PD (stabilní onemocnění (SD), částečná odpověď (PR) nebo kompletní odpověď (CR)) bude mít během 2letého období sledování současně období sledování bezpečnosti i období sledování přežití. Délka tohoto sledování je až 2 roky po poslední dávce studované léčby, i když ve vybraných případech lze zvážit delší období sledování, pokud je zřejmý signál účinnosti. Pacienti budou dostávat kontrolní CT/MRI skenování každé 2 měsíce (±14 dní) až do zdokumentované progrese onemocnění, odvolání souhlasu s aktivní účastí ve studii, ztráty ve sledování nebo po dobu alespoň 2 let po zahájení léčby , podle toho, co nastane dříve. Hodnocení nádorů bude hodnoceno výzkumnými pracovníky a reakce bude stanovena podle kritérií hodnocení odpovědi v doporučeních pro solidní nádory (RECIST) v1.1. Skenování hodnocení nádoru pro účastníky, kteří mají trvalý klinický přínos po 2 letech od zahájení léčby, mohou být nadále shromažďována jako součást standardní péče. V tomto období sledování přežití budou také zaznamenány následné terapie.
Všichni jedinci, kteří z jakéhokoli důvodu přeruší léčbu, budou mít bezpečnostní následnou návštěvu asi 30, 60 a 100 dnů po ukončení léčby a budou sledováni kvůli OS a postudijní protinádorové léčbě přibližně každých 90 dní telefonicky nebo kontrolou lékařských záznamů do úmrtí, odvolání souhlasu nebo ztráta sledování.
Aby se minimalizovalo riziko přidání nebo přidání nivolumabu + ipilimumabu následovaného nivolumabem a chemoradiací, bude bezpečnost sledována Bayesovským pravidlem pro zastavení léčby pro míru výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, které vedly k přerušení léčby vyšší než 30 % (souhrnná výchozí míra toxicity). Pokud se například u 3 pacientů z prvních 6 nebo 4 z prvních 7 hodnotitelných pacientů vyskytnou nežádoucí účinky související s léčbou vedoucí k přerušení, přírůstek do studie bude dočasně pozastaven a hlavní zkoušející a studijní tým zhodnotí údaje o toxicitě a doporučit buď úpravu, nebo ukončení zkoušky.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Herlev, Dánsko, 2730
- Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Podepsaný informovaný souhlas
- Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta
- Subjekty musí být ochotné a schopné dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie
- Histologické nebo cytologické potvrzení lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu pankreatu před vstupem do této studie
- Pro PC nebyly přijaty žádné předchozí režimy chemoterapie
- Věk 18 let nebo starší
- Předpokládaná délka života delší než 6 měsíců
- Stav výkonnosti podle ECOG/WHO (PS) 0-1
- Všichni účastníci budou muset podstoupit povinné biopsie před a po léčbě s přijatelným klinickým rizikem podle posouzení zkoušejícího. Archivní vzorek předúpravy je přijatelný
Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l
- Počet krevních destiček ≥ 100 x 10⁹/l
- Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) (pacienti s Gilbertovým syndromem musí mít celkový bilirubin ≤ 50 mmol/l)
- AST/ALT ≤ 5 x ULN
- Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo CrCl ≥ 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce)
- Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat metodu(y) antikoncepce, jak je uvedeno v příloze 3. U teratogenního studovaného léku a/nebo pokud nejsou k dispozici dostatečné informace k posouzení teratogenity (nebyly provedeny předklinické studie), je vyžadována vysoce účinná metoda (metody) antikoncepce (míra selhání nižší než 1 % za rok). Jednotlivé metody antikoncepce a trvání by měly být stanoveny po konzultaci se zkoušejícím. WOCBP se musí řídit pokyny pro kontrolu porodnosti, když je poločas zkoušeného léku delší než 24 hodin, antikoncepce by měla pokračovat po dobu 30 dnů plus doba potřebná k tomu, aby zkoušený lék podstoupil pět poločasů. Poločas nivolumabu je až 25 dní a ipilimumabu 18 dní. WOCBP by proto měla používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku
- Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně (Příloha 3). Zkoušející zhodnotí metody antikoncepce a dobu, po kterou musí být antikoncepce dodržována. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí dodržovat pokyny pro antikoncepci, když je poločas zkoušeného léku delší než 24 hodin, antikoncepce by měla pokračovat po dobu 90 dnů plus doba potřebná k tomu, aby zkoušený lék podstoupil pět pololetí -žije. Poločas nivolumabu je až 25 dní. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí pokračovat v antikoncepci po dobu 31 týdnů (90 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, stejně jako azoospermičtí muži nepotřebují antikoncepci
- Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený organizací BIOPAC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi
Kritéria vyloučení:
- Metastatické onemocnění
- Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní bod cesty
- Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie
- Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Zapsat se mohou účastníci s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
- Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
- Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
Alergie a nežádoucí reakce na léky
- Historie alergie na složky studovaného léku
- Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
- WOCBP, které jsou těhotné nebo kojící
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Experimentální
Nivolumab 3 mg/kg bude podáván 1. den (± 2 dny) každého 28denního léčebného cyklu až do progrese onemocnění, vysazení z důvodu toxicity, odvolání souhlasu. Ipilimumab 1 mg/kg bude podán pouze jednou v den 1 cyklu 1. Nivolumab bude podáván jako intravenózní infuze po dobu 30 (± 5) minut a poté, po 30 minutové přestávce, bude podáván ipilimumab jako IV infuze po dobu 30 (± 5) minut. Premedikace pro chemoterapii (na základě standardní péče a místních institucionálních standardů) a chemoterapie bude poté podána po dalších 30 minutách přestávky. Doporučená dávka nab-paclitaxelu je 100 mg/m2 podávaná jako IV infuze po dobu 30 až 40 minut v 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Gemcitabin 800 mg/m2 bude podáván během 30 až 40 minut bezprostředně po nab-paclitaxelu ve dnech 1, 8 a 15 každého 28denního cyklu. |
800 mg/m2 1., 8., 15. den: Q4W IV infuze
100 mg/m2 Den 1, 8, 15: Q4W IV infuze
Ostatní jména:
3 mg/kg 1. den, Q4W IV infuze
Ostatní jména:
1 mg/kg Den 1 Cyklus 1 IV infuze
Ostatní jména:
Pacienti budou plánováni a léčeni pomocí SBRT na MRidian MR vedeném Linac. Předepsaná dávka by měla odpovídat následujícím specifikacím:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Výskyt AE souvisejících s léčbou, SAE, AE vedoucí k přerušení léčby, úmrtí a laboratorním abnormalitám
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Medián PFS pomocí RECIST v1.1
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
Střední OS
Časové okno: 24 měsíců
|
24 měsíců
|
|
Míra objektivní odezvy (ORR) podle RECIST v1.1
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
Míra downstagingu k chirurgické resekci
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Inna M Chen, MD, Herlev and Gentofte Hospital
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění endokrinního systému
- Novotvary podle místa
- Novotvary
- Novotvary trávicího systému
- Nemoci trávicího systému
- Novotvary endokrinních žláz
- Onemocnění slinivky břišní
- Novotvary pankreatu
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Inhibitory imunitního kontrolního bodu
- Antineoplastická činidla
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antimetabolity, Antineoplastika
- Antimetabolity
- Tubulinové modulátory
- Antimitotická činidla
- Modulátory mitózy
- Antineoplastické látky, fytogenní
- Nivolumab
- Ipilimumab
- Gemcitabin
- Paklitaxel
Další identifikační čísla studie
- GI 1931
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .