Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Nivolumab, Ipilimumab en chemoradiatie bij alvleesklierkanker. (LAPTOP)

10 maart 2025 bijgewerkt door: Inna Chen, MD, Herlev Hospital

LAPTOP: Fase 1/2-studie naar borderline resectabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde alvleesklierkanker om de veiligheid en potentiële werkzaamheid van dubbele controlepuntremming in combinatie met gemcitabine en nab-paclitaxel te beoordelen, gevolgd door immuunchemoradiatie.

Pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) blijft een vreselijke ziekte vanwege het vaak gevorderde stadium bij de diagnose en de slechte gevoeligheid voor chemotherapie. Een lokaal inoperabele tumor (lokaal gevorderde pancreaskanker (LAPC)) is aanwezig in 30% van de gevallen en wordt gedefinieerd als een chirurgisch inoperabele tumor die de aangrenzende arteriën omhult [coeliacus, superieure mesenteriale arterie (SMA)]. Bij deze patiënten is chemotherapie al decennia lang de standaardbehandeling, eventueel in combinatie met radiotherapie. Patiënten met borderline resectabele pancreaskanker (BRPC) vormen een groep patiënten met PDAC die een hoog risico lopen op positieve marges als resectie vooraf wordt nagestreefd. Bovendien hebben meerdere onderzoeken gemeld dat deze patiënten een verhoogde kans hebben op een vroege terugkeer van lokale en systemische ziekte, wat resulteert in slechtere resultaten. Hoewel sommige patiënten worden behandeld met een agressieve chirurgische benadering en adjuvante systemische therapieën, wordt preoperatieve chemotherapie en/of chemoradiatie steeds gebruikelijker voor alle patiënten met BRPC, en deze strategie is aangepast in Deense en internationale richtlijnen. De meerderheid van de patiënten presenteert zich met uitgezaaide alvleesklierkanker (mPC). Therapiemogelijkheden zijn beperkt door chemotherapie in palliatieve setting. De superioriteit van het FOLFIRINOX-regime dat werd aangetoond in de fase III mPC-setting leidde ertoe dat veel centra FOLFIRINOX met of zonder chemoradiotherapie onderzochten bij patiënten met een LAPC-tumor. Gemcitabine in combinatie met nab-paclitaxel is de goedgekeurde eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderde PC. Dit regime vertoonde een mediane progressievrije overleving (PFS) van 5,5 maanden en een mediane totale overleving (OS) van 8,5 maanden en is het meest gebruikte regime bij gemetastaseerde PC. De rol van bestralingstherapie bij de behandeling van niet-resectabele pc blijft controversieel. De resultaten van kleine gerandomiseerde trials die chemoradiotherapie vergelijken met chemotherapie bij patiënten met LAPC lopen uiteen.

Immunotherapie is naar voren gekomen als een therapeutische benadering die effectieve en duurzame behandelingsopties biedt voor subgroepen van patiënten met verschillende soorten kanker. Deze successen hebben echter geen vergelijkbare voordelen opgeleverd voor PDAC-patiënten, meestal vanwege een gebrek aan reeds bestaande T-celimmuniteit en/of een sterk immunosuppressieve tumormicro-omgeving (TME). Gezien de opkomende rol van de TME, zou de combinatie van checkpoint-blokkerende antilichamen met middelen die zich richten op de remmende effecten van de TME kunnen leiden tot betere reacties in tumoren die historisch resistent zijn tegen benaderingen van checkpoint-blokkerende antilichamen. Bij zwaar voorbehandelde patiënten met gevorderde/gemetastaseerde PDAC toonden voorlopige gegevens van het fase 2-onderzoek CHECKPAC (NCT02866383) bijvoorbeeld aan dat checkpoint-inhibitie in combinatie met stereotactische lichaamsradiotherapie (SBRT) duurzaam klinisch voordeel opleverde bij een klein deel van de patiënten, waaronder langdurige , aanhoudende gedeeltelijke reacties. Bovendien zou de toevoeging van standaardchemotherapie de antitumoreffecten van immunotherapiebenaderingen verder kunnen versterken door de tumorlast te verminderen, antigenen bloot te leggen en rechtstreeks het immunosuppressieve TME-compartiment te beïnvloeden.

Om de veiligheid en synergie van de voorgestelde combinatorische aanpak te onderzoeken, zullen deelnemers met borderline resectabele, lokaal gevorderde of mPC nivolumab en ipilimumab toegediend krijgen in combinatie met gemcitabine en nab-paclitaxel gevolgd door immuunchemoradiatie.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Patiënten krijgen nivolumab en ipilimumab. Nivolumab 3 mg/kg wordt gegeven op dag 1 (± 3 dagen) van elke behandelcyclus van 28 dagen. Ipilimumab 1 mg/kg wordt alleen op dag 1 van cyclus 1 gegeven. Nivolumab wordt toegediend als een intraveneus infuus gedurende 30 (± 5) minuten en daarna, na een rustperiode van 30 minuten, wordt ipilimumab toegediend als een intraveneus infuus gedurende 30 (± 5) minuten.

Premedicatie voor chemotherapie (gebaseerd op de zorgstandaard en lokale institutionele standaarden) en chemotherapie wordt dan toegediend na nog eens een rustperiode van 30 minuten. De aanbevolen dosis nab-paclitaxel is 100 mg/m2 toegediend als een intraveneus infuus gedurende 30 tot 40 minuten op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen. Gemcitabine 800 mg/m2 wordt toegediend gedurende 30 tot 40 minuten onmiddellijk na nab-paclitaxel op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen.

Aan het begin van cyclus 3 ondergaan patiënten ook gelijktijdige MRI-geleide adaptieve SBRT (8 Gy x 3 fracties) geleverd door ViewRay MR-Linear Accelerator.

Cycli worden elke 4 weken herhaald gedurende 4 kuren (16 weken) bij afwezigheid van ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming of studieafsluiting.

Zodra 4 cycli van studiebehandeling zijn voltooid, kunnen proefpersonen zonder ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit doorgaan volgens de keuze van de onderzoeker om ofwel:

  • Voortzetting van de behandeling met nivolumab, nab-paclitaxel en gemcitabine of operatie. Nivolumab kan worden voortgezet tot progressieve ziekte (PD), onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming of tot 12 cycli in totaal. Patiënten zullen chemotherapie krijgen tot PD, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van toestemming, volgens het oordeel van de onderzoeker
  • Als de tumorrespons een chirurgische ingreep mogelijk maakt, komt de patiënt in aanmerking voor die behandeling die door de onderzoekers passend wordt geacht. Chirurgische interventie vindt mogelijk niet plaats voordat de geplande 4 cycli van nivolumab, nab-paclitaxel, gemcitabine en SBRT zijn voltooid, ongeacht of de patiënt een sterke respons op de therapie vertoont. Patiënten na pc-resectie zullen worden behandeld tot recidief, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming, duidelijke klinische verslechtering of gedurende maximaal 6 cycli, volgens het oordeel van de onderzoeker Patiënten die stoppen zonder PD (stabiele ziekte (SD), partiële respons (PR) , of volledige respons (CR)) zullen zowel de follow-upperiode voor veiligheid als de follow-upperiode voor overleving gelijktijdig plaatsvinden tijdens de follow-upperiode van 2 jaar. De duur van deze follow-up is maximaal 2 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, hoewel in geselecteerde gevallen een langere follow-upperiode kan worden overwogen als er een werkzaamheidssignaal is. Patiënten zullen om de 2 maanden (± 14 dagen) follow-up CT/MRI-scans krijgen tot gedocumenteerde progressie van de ziekte, intrekking van toestemming voor actieve deelname aan het onderzoek, lost to follow-up, of gedurende ten minste 2 jaar na start van de behandeling , wat het vroegst is. Tumorevaluaties zullen worden beoordeeld door de onderzoekers en de respons zal worden bepaald volgens de responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) v1.1-richtlijnen. Tumorbeoordelingsscans voor deelnemers die aanhoudend klinisch voordeel hebben na de periode van 2 jaar vanaf het begin van de behandeling, kunnen nog steeds worden verzameld als onderdeel van de standaardbehandeling. Latere therapieën zullen ook worden geregistreerd in deze follow-upperiode voor overleving.

Alle proefpersonen die om welke reden dan ook stoppen met de behandeling, krijgen ongeveer 30, 60 en 100 dagen na het stoppen van de behandeling een veiligheidscontrolebezoek en worden ongeveer elke 90 dagen gevolgd voor OS en antikankertherapieën na de studie, telefonisch of na beoordeling van medische dossiers tot overlijden, intrekking van toestemming of lost to follow-up.

Om de risico's van toevoeging van nivolumab + ipilimumab gevolgd door nivolumab en chemobestraling te minimaliseren, zal de veiligheid worden gecontroleerd door een Bayesiaanse stopregel voor het aantal behandelingsgerelateerde bijwerkingen dat leidt tot stopzetting van meer dan 30% (samengevat basislijntoxiciteitspercentage). Als bijvoorbeeld 3 patiënten van de eerste 6 of 4 van de eerste 7 evalueerbare patiënten behandelingsgerelateerde bijwerkingen ervaren die leiden tot stopzetting, wordt deelname aan het onderzoek tijdelijk opgeschort en zullen de hoofdonderzoeker en het onderzoeksteam de toxiciteitsgegevens beoordelen en wijziging of beëindiging van de proef aanbevelen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

55

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Denemarken
      • Herlev, Denemarken, 2730
        • Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Ondertekende geïnformeerde toestemming

    • Proefpersonen moeten een door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen
    • Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek
  • Histologische of cytologische bevestiging van lokaal gevorderd of gemetastaseerd pancreascarcinoom voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek
  • Geen eerdere chemotherapieregimes ontvangen voor PC
  • Leeftijd 18 jaar of ouder
  • Levensverwachting langer dan 6 maanden
  • ECOG/WHO Prestatiestatus (PS) 0-1
  • Alle deelnemers moeten verplichte biopsieën vóór en tijdens de behandeling ondergaan tegen een aanvaardbaar klinisch risico zoals beoordeeld door de onderzoeker. Een archiefvoorbehandelingsmonster is acceptabel

  • Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10⁹/L
    • Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met het syndroom van Gilbert moeten een totaal bilirubine hebben van ≤ 50 mmol/L)
    • ASAT/ALAT ≤ 5 x ULN
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of CrCl ≥ 40 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule)
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten anticonceptiemethode(n) gebruiken zoals aangegeven in Bijlage 3. Voor een teratogeen onderzoeksgeneesmiddel en/of wanneer er onvoldoende informatie is om de teratogeniteit te beoordelen (er zijn geen preklinische onderzoeken uitgevoerd), is (zijn) zeer effectieve anticonceptiemethode(n) vereist (faalpercentage van minder dan 1% per jaar). De individuele anticonceptiemethoden en de duur moeten in overleg met de onderzoeker worden bepaald. WOCBP moet de instructies voor anticonceptie volgen wanneer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel langer is dan 24 uur, anticonceptie moet worden voortgezet gedurende een periode van 30 dagen plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel vijf halfwaardetijden te laten ondergaan. De halfwaardetijd van nivolumab en ipilimumab is respectievelijk maximaal 25 dagen en 18 dagen. WOCBP moet daarom een ​​adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar (bijlage 3). De onderzoeker zal de anticonceptiemethodes en de periode dat anticonceptie moet worden gevolgd, beoordelen. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten de instructies voor anticonceptie volgen. Wanneer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel langer is dan 24 uur, moet anticonceptie worden voortgezet gedurende een periode van 90 dagen plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel vijf half jaar te ondergaan. -levens. De halfwaardetijd van nivolumab is maximaal 25 dagen. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten de anticonceptie voortzetten gedurende 31 weken (90 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (dat wil zeggen, die postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn, evenals azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig
  • Proefpersonen moeten een door BIOPAC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen

Uitsluitingscriteria:

  • Uitgezaaide ziekte
  • Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpoint paden
  • Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te ontvangen kan verminderen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren
  • Deelnemers met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Deelnemers met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
  • Deelnemers met een aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
  • Patiënten moeten worden uitgesloten als ze in het verleden positief hebben getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).

  • Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen

    • Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen
    • Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
  • WOCBP die zwanger zijn of borstvoeding geven

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Experimenteel

Nivolumab 3 mg/kg wordt gegeven op dag 1 (± 2 dagen) van elke behandelcyclus van 28 dagen tot progressie van de ziekte, stopzetting vanwege toxiciteit, intrekking van toestemming. Ipilimumab 1 mg/kg wordt eenmaal gegeven op dag 1 van cyclus 1. Nivolumab wordt toegediend als een intraveneus infuus gedurende 30 (± 5) minuten en daarna, na een rustperiode van 30 minuten, wordt ipilimumab toegediend als een intraveneus infuus gedurende 30 (± 5) minuten. Premedicatie voor chemotherapie (gebaseerd op de zorgstandaard en lokale institutionele standaarden) en chemotherapie wordt dan toegediend na nog eens een rustperiode van 30 minuten.

De aanbevolen dosis nab-paclitaxel is 100 mg/m2 toegediend als een intraveneus infuus gedurende 30 tot 40 minuten op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen. Gemcitabine 800 mg/m2 wordt toegediend gedurende 30 tot 40 minuten onmiddellijk na nab-paclitaxel op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen.
Geneesmiddel: Gemcitabine
800 mg/m2 Dag 1, 8, 15: Q4W IV-infusie
Geneesmiddel: Nab-paclitaxel
100 mg/m2 Dag 1, 8, 15: Q4W IV-infusie
Andere namen:
  • Abraxane®
Geneesmiddel: Nivolumab
3 mg/kg Dag 1, Q4W IV infusie
Andere namen:
  • Opdivo®
Geneesmiddel: Ipilimumab
1 mg/kg Dag 1 Cyclus 1 IV Infusie
Andere namen:
  • Yervoy®
Straling: SBRT

Patiënten worden gepland en behandeld met SBRT op een MRidian MR-geleide Linac.

De voorgeschreven dosis zal in overeenstemming zijn met de volgende specificaties:

  • De voorgeschreven dosis zal in overeenstemming zijn met de volgende specificaties:
  • Als gemiddelde dosis voor de PTV wordt een totale dosis van 24 Gy in 3 fracties (3 fracties/week) voorgeschreven.
  • Pauzes zijn toegestaan, maar de behandeling moet binnen 10 kalenderdagen worden uitgevoerd.
  • PTV moet worden gedekt door 95% isodose (PTV D99% >95%).

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
Incidentie van behandelingsgerelateerde AE's, SAE's, AE's die leiden tot stopzetting, overlijden en laboratoriumafwijkingen
Tijdsspanne: 12 maanden
12 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
Mediane PFS met RECIST v1.1
Tijdsspanne: 12 maanden
12 maanden
Gemiddeld besturingssysteem
Tijdsspanne: 24 maanden
24 maanden
Objectief responspercentage (ORR) door RECIST v1.1
Tijdsspanne: 12 maanden
12 maanden
Snelheid van downstaging tot chirurgische resectie
Tijdsspanne: 12 maanden
12 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Herlev Hospital

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Inna M Chen, MD, Herlev and Gentofte Hospital

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

2 juni 2020

Primaire voltooiing (Werkelijk)

24 mei 2024

Studie voltooiing (Werkelijk)

5 december 2024

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

25 januari 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

28 januari 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

29 januari 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

25 maart 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

10 maart 2025

Laatst geverifieerd

1 mei 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • GI 1931

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren