Nivolumabe, Ipilimumabe e Quimiorradiação no Câncer de Pâncreas. (LAPTOP)
LAPTOP: Estudo de fase 1/2 em câncer pancreático limítrofe ressecável, localmente avançado ou metastático para avaliar a segurança e a eficácia potencial da inibição dupla do ponto de verificação em combinação com gencitabina e Nab-paclitaxel seguido de imunoquimiorradiação.
O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) continua sendo uma doença terrível devido ao seu estágio muitas vezes avançado no momento do diagnóstico e baixa sensibilidade à quimioterapia. Um tumor irressecável localmente (câncer pancreático localmente avançado (LAPC)) está presente em 30% dos casos e é definido como um tumor irressecável cirurgicamente envolvendo as artérias adjacentes [eixo celíaco, artéria mesentérica superior (SMA)]. Nesses pacientes, a quimioterapia é o tratamento padrão há décadas, opcionalmente combinada com a radioterapia. Pacientes com câncer de pâncreas ressecável limítrofe (BRPC) compreendem um grupo de pacientes com PDAC que correm alto risco de ter margens positivas se a ressecção inicial for realizada. Além disso, vários estudos relataram que esses pacientes têm maior probabilidade de recorrência precoce de doença local e sistêmica, resultando em piores resultados. Embora alguns pacientes sejam tratados com uma abordagem cirúrgica agressiva e terapias sistêmicas adjuvantes, uma abordagem pré-operatória de quimioterapia e/ou quimiorradiação está se tornando mais comum para todos os pacientes com BRPC, e essa estratégia é adaptada nas diretrizes dinamarquesas e internacionais. A maioria dos pacientes apresenta câncer pancreático metastático (mPC). As opções de terapia são limitadas pela quimioterapia em ambiente paliativo. A superioridade do esquema FOLFIRINOX demonstrada no cenário de mPC de fase III levou muitos centros a investigar o FOLFIRINOX com ou sem quimiorradioterapia em pacientes com tumor LAPC. A gencitabina combinada com nab-paclitaxel é o tratamento de primeira linha aprovado para pacientes com PC avançado. Este regime mostrou uma sobrevida livre de progressão (PFS) mediana de 5,5 meses e uma sobrevida global (OS) mediana de 8,5 meses e é o regime predominantemente usado no PC metastático. O papel da radioterapia no manejo do CP irressecável permanece controverso. Os resultados de pequenos estudos randomizados comparando quimiorradioterapia com quimioterapia de pacientes com LAPC são divergentes.
A imunoterapia surgiu como uma abordagem terapêutica que oferece opções de tratamento eficazes e duráveis para subconjuntos de pacientes com vários tipos de câncer. No entanto, esses sucessos não manifestaram benefícios semelhantes para pacientes com PDAC, principalmente devido à falta de imunidade pré-existente de células T e/ou um microambiente tumoral altamente imunossupressor (TME). Considerando o papel emergente do TME, a combinação de anticorpos bloqueadores de checkpoint com agentes que visam os efeitos inibitórios do TME pode levar a melhores respostas em tumores historicamente resistentes a abordagens de anticorpos bloqueadores de checkpoint. Por exemplo, em pacientes fortemente pré-tratados com PDAC avançado/metastático, dados preliminares do estudo de fase 2 CHECKPAC (NCT02866383) mostraram que a inibição do checkpoint em combinação com radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) proporcionou benefício clínico durável em uma pequena proporção de pacientes, incluindo prolongado , respostas parciais sustentadas. Além disso, a adição de quimioterapia padrão poderia potencializar ainda mais os efeitos antitumorais das abordagens de imunoterapia, reduzindo a carga tumoral, expondo antígenos e afetando diretamente o compartimento imunossupressor de TME.
Para explorar a segurança e a sinergia da abordagem combinatória proposta, os participantes com ressecáveis limítrofes, localmente avançados ou mPC receberão nivolumab e ipilimumab administrados em combinação com gencitabina e nab-paclitaxel seguidos de imunoquimiorradiação.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os pacientes recebem nivolumabe e ipilimumabe. Nivolumab 3 mg/kg será administrado no Dia 1 (± 3 dias) de cada ciclo de tratamento de 28 dias. Ipilimumab 1 mg/kg será administrado apenas no dia 1 do ciclo 1. O nivolumab será administrado como uma infusão IV durante 30 (± 5) minutos e depois, após um período de repouso de 30 minutos, o ipilimumab será administrado como uma infusão IV durante 30 (± 5) minutos.
A pré-medicação para quimioterapia (com base no padrão de atendimento e nos padrões institucionais locais) e a quimioterapia serão então administradas após um período de descanso adicional de 30 minutos. A dose recomendada de nab-paclitaxel é de 100 mg/m2 administrado como uma infusão IV durante 30 a 40 minutos nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. A gencitabina 800 mg/m2 será administrada durante 30 a 40 minutos imediatamente após nab-paclitaxel nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias.
No início do ciclo 3, os pacientes também passam por SBRT adaptativo guiado por ressonância magnética (8 Gy x 3 frações) fornecido pelo ViewRay MR-Linear Accelerator.
Os ciclos se repetem a cada 4 semanas por 4 ciclos (16 semanas) na ausência de progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento ou encerramento do estudo.
Uma vez concluídos os 4 ciclos de tratamento do estudo, os indivíduos sem progressão da doença ou toxicidade inaceitável podem continuar conforme a Escolha do Investigador para:
- Continuação do tratamento com nivolumab, nab-paclitaxel e gemcitabina ou cirurgia. Nivolumab pode ser continuado até doença progressiva (DP), toxicidade inaceitável, retirada do consentimento ou até 12 ciclos no total. Os pacientes receberão quimioterapia até DP, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento, de acordo com o julgamento do investigador
- Se a resposta do tumor permitir a intervenção cirúrgica, o sujeito será elegível para esse tratamento conforme considerado apropriado pelos investigadores. A intervenção cirúrgica pode não ocorrer antes de completar os 4 ciclos planejados de nivolumab, nab-paclitaxel, gemcitabina e SBRT, independentemente de o paciente demonstrar uma resposta importante à terapia. Os pacientes após a ressecção de PC receberão tratamento até a recorrência, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento, deterioração clínica clara ou por um máximo de 6 ciclos, de acordo com o julgamento do investigador. , ou resposta completa (CR)) terão o período de acompanhamento de segurança e o período de acompanhamento de sobrevivência ocorrendo simultaneamente durante o período de acompanhamento de 2 anos. A duração desse acompanhamento é de até 2 anos após a última dose do tratamento do estudo, embora um período de acompanhamento mais longo possa ser considerado em casos selecionados se um sinal de eficácia for aparente. Os pacientes receberão tomografia computadorizada/ressonância magnética de acompanhamento a cada 2 meses (±14 dias) até a progressão documentada da doença, retirada do consentimento da participação ativa no estudo, perda do acompanhamento ou por pelo menos 2 anos após o início do tratamento , o que ocorrer primeiro. As avaliações do tumor serão avaliadas pelos investigadores e a resposta será determinada de acordo com as diretrizes dos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) v1.1. As varreduras de avaliação do tumor, para participantes que apresentam benefício clínico contínuo além do período de 2 anos a partir do início do tratamento, podem continuar a ser coletadas como parte do tratamento padrão. As terapias subsequentes também serão registradas neste período de acompanhamento de sobrevivência.
Todos os indivíduos que descontinuarem o tratamento por qualquer motivo terão uma visita de acompanhamento de segurança cerca de 30, 60 e 100 dias após a descontinuação do tratamento e serão acompanhados para OS e terapias anticancerígenas pós-estudo aproximadamente a cada 90 dias por telefone ou revisão de registros médicos até morte, retirada do consentimento ou perda de seguimento.
Para minimizar os riscos de adicionar ou nivolumab + ipilimumab seguido de nivolumab e quimiorradiação, a segurança será monitorada por uma regra Bayesiana de interrupção para a taxa de EAs relacionados ao tratamento levando à descontinuação superior a 30% (taxa de toxicidade basal resumida). Por exemplo, se 3 pacientes dos primeiros 6 ou 4 dos primeiros 7 pacientes avaliáveis apresentarem EAs relacionados ao tratamento que levem à descontinuação, o acréscimo ao estudo será temporariamente suspenso e o investigador principal e a equipe do estudo revisarão os dados de toxicidade e recomendar a modificação ou o término do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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-
Herlev, Dinamarca, 2730
- Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Consentimento informado assinado
- Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB/IEC, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do sujeito
- Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo
- Confirmação histológica ou citológica de carcinoma pancreático localmente avançado ou metastático antes de entrar neste estudo
- Nenhum regime de quimioterapia anterior recebido para CP
- Idade 18 anos ou mais
- Esperança de vida superior a 6 meses
- Estado de Desempenho ECOG/OMS (PS) 0-1
- Todos os participantes serão submetidos a biópsias obrigatórias pré e durante o tratamento com risco clínico aceitável, conforme julgado pelo investigador. Uma amostra de pré-tratamento de arquivo é aceitável
Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
- Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L
- Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) (pacientes com síndrome de Gilbert devem ter bilirrubina total ≤ 50 mmol/L)
- AST/ALT ≤ 5 x LSN
- Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou CrCl ≥ 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
- Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar método(s) de contracepção conforme indicado no Apêndice 3. Para um medicamento teratogênico em estudo e/ou quando não há informações suficientes para avaliar a teratogenicidade (estudos pré-clínicos não foram realizados), é necessário um método contraceptivo altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1% ao ano). Os métodos individuais de contracepção e duração devem ser determinados em consulta com o investigador. WOCBP deve seguir as instruções de controle de natalidade quando a meia-vida do medicamento experimental for superior a 24 horas, a contracepção deve ser continuada por um período de 30 dias mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias-vidas. A meia-vida de nivolumab e ipilimumab é de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. O WOCBP deve, portanto, usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental
- Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano (Apêndice 3). O investigador deve rever os métodos de contracepção e o período de tempo que a contracepção deve ser seguida. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem seguir as instruções de controle de natalidade quando a meia-vida do medicamento experimental for superior a 24 horas, a contracepção deve ser continuada por um período de 90 dias mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias -vidas. A meia-vida do nivolumab é de até 25 dias. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem continuar a contracepção por 31 semanas (90 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental. Mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como homens azoospérmicos não requerem contracepção
- Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pela BIOPAC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais
Critério de exclusão:
- doença metastática
- Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação ou checkpoint de células T caminhos
- Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo
- Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
- Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
- Os pacientes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida
Alergias e reações adversas a medicamentos
- Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
- História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
- WOCBP que estão grávidas ou amamentando
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Experimental
Nivolumab 3 mg/kg será administrado no dia 1 (± 2 dias) de cada ciclo de tratamento de 28 dias até a progressão da doença, descontinuação por toxicidade, retirada do consentimento. Ipilimumab 1 mg/kg será administrado uma vez apenas no dia 1 do ciclo 1. O nivolumab será administrado como uma infusão IV durante 30 (± 5) minutos e depois, após um período de repouso de 30 minutos, o ipilimumab será administrado como uma infusão IV durante 30 (± 5) minutos. A pré-medicação para quimioterapia (com base no padrão de atendimento e nos padrões institucionais locais) e a quimioterapia serão então administradas após um período de descanso adicional de 30 minutos. A dose recomendada de nab-paclitaxel é de 100 mg/m2 administrado como uma infusão IV durante 30 a 40 minutos nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Gemcitabina 800 mg/m2 será administrada durante 30 a 40 minutos imediatamente após nab-paclitaxel nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. |
800 mg/m2 Dia 1, 8, 15: Q4W IV Infusão
100 mg/m2 Dia 1, 8, 15: Q4W IV Infusão
Outros nomes:
3 mg/kg Dia 1, Q4W IV Infusão
Outros nomes:
1 mg/kg Dia 1 Ciclo 1 Infusão IV
Outros nomes:
Os pacientes serão planejados e tratados com SBRT em um Linac guiado por RM Mridian. A dose prescrita deve estar de acordo com as seguintes especificações:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Incidência de EAs relacionados ao tratamento, EASs, EAs levando à descontinuação, morte e anormalidades laboratoriais
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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PFS mediano usando RECIST v1.1
Prazo: 12 meses
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12 meses
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SO mediano
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Taxa de Resposta Objetiva (ORR) por RECIST v1.1
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Taxa de downstaging para ressecção cirúrgica
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Inna M Chen, MD, Herlev and Gentofte Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Endócrino
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças do aparelho digestivo
- Neoplasias das Glândulas Endócrinas
- Doenças pancreáticas
- Neoplasias Pancreáticas
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Agentes Antineoplásicos
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Moduladores de Tubulina
- Agentes Antimitóticos
- Moduladores de Mitose
- Agentes Antineoplásicos Fitogênicos
- Nivolumabe
- Ipilimumabe
- Gemcitabina
- Paclitaxel
Outros números de identificação do estudo
- GI 1931
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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