Nivolumabi, ipilimumabi ja kemosäteilytys haimasyövässä. (LAPTOP)
LAPTOP: Vaiheen 1/2 tutkimus rajalla leikattavissa olevasta, paikallisesti edenneestä tai metastaattisesta haimasyövästä kahden tarkistuspisteen eston turvallisuuden ja mahdollisen tehokkuuden arvioimiseksi yhdessä gemsitabiinin ja Nab-paklitakselin kanssa, mitä seuraa immuuni-kemosäteilytys.
Haiman duktaalinen adenokarsinooma (PDAC) on edelleen hirvittävä sairaus, koska se on usein pitkälle edennyt diagnoosivaiheessa ja huono herkkyys kemoterapialle. Paikallisesti leikkaamaton kasvain (paikallisesti edennyt haimasyöpä (LAPC)) on läsnä 30 %:ssa tapauksista, ja se määritellään kirurgisesti leikkaamattomaksi kasvaimeksi, joka ympäröi viereisiä valtimoita [keliakiaakseli, suoliliepeen valtimo (SMA)]. Näillä potilailla kemoterapia on ollut vakiohoitona vuosikymmeniä, valinnaisesti yhdistettynä sädehoitoon. Potilaat, joilla on rajalla resekoitava haimasyöpä (BRPC), muodostavat ryhmän PDAC-potilaita, joilla on suuri riski saada positiiviset marginaalit, jos aloitetaan resektio. Lisäksi useat tutkimukset ovat raportoineet, että näillä potilailla on lisääntynyt paikallisen ja systeemisen sairauden varhaisen uusiutumisen todennäköisyys, mikä johtaa huonompiin tuloksiin. Vaikka joitain potilaita hoidetaan aggressiivisella leikkauslähtöisellä lähestymistavalla ja systeemisillä adjuvanttihoidoilla, preoperatiivinen kemoterapia ja/tai kemosäteilytys on yleistymässä kaikille BRPC-potilaille, ja tämä strategia on mukautettu tanskalaisiin ja kansainvälisiin ohjeisiin. Suurimmalla osalla potilaista on metastaattinen haimasyöpä (mPC). Hoitovaihtoehtoja rajoittaa kemoterapia palliatiivisessa ympäristössä. FOLFIRINOX-hoidon paremmuus, joka osoitettiin vaiheen III mPC-asetuksissa, johti monet keskukset tutkimaan FOLFIRINOXia kemosädehoidon kanssa tai ilman niitä potilailla, joilla oli LAPC-kasvain. Gemsitabiini yhdistettynä nab-paklitakselin kanssa on hyväksytty ensilinjan hoito potilaille, joilla on pitkälle edennyt PC. Tämä hoito-ohjelma osoitti etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) mediaaniksi 5,5 kuukautta ja kokonaiseloonjäämisen mediaaniksi (OS) 8,5 kuukautta, ja se on pääasiassa käytetty hoito-ohjelma metastasoituneen PC:n hoidossa. Sädehoidon rooli ei-resekoitavan PC:n hoidossa on edelleen kiistanalainen. Pienten satunnaistettujen tutkimusten tulokset, joissa verrattiin LAPC-potilaiden kemoterapiaa kemoterapiaan, ovat erilaisia.
Immunoterapia on noussut terapeuttiseksi lähestymistavaksi, joka tarjoaa tehokkaita ja kestäviä hoitovaihtoehtoja erityyppisiä syöpäpotilaita sairastaville potilaille. Nämä onnistumiset eivät kuitenkaan ole osoittaneet samanlaisia etuja PDAC-potilaille, mikä johtuu pääasiassa olemassa olevan T-soluimmuniteetin puutteesta ja/tai erittäin immunosuppressiivisesta tuumorimikroympäristöstä (TME). Ottaen huomioon TME:n nousevan roolin, tarkistuspisteen salpaavien vasta-aineiden ja TME:n inhiboiviin vaikutuksiin kohdistuvien aineiden yhdistelmä voi johtaa parempiin vasteisiin kasvaimessa, joka on historiallisesti vastustuskykyinen tarkistuspisteen salpaaville vasta-ainemenetelmille. Esimerkiksi raskaasti esihoidetuilla potilailla, joilla oli edennyt/metastaattinen PDAC, vaiheen 2 tutkimuksen CHECKPAC (NCT02866383) alustavat tiedot osoittivat, että tarkistuspisteen estäminen yhdessä stereotaktisen kehon sädehoidon (SBRT) kanssa tuotti pysyvää kliinistä hyötyä pienelle osalle potilaita, mukaan lukien pitkittynyt. , jatkuvia osittaisia vastauksia. Lisäksi tavanomaisen hoidon kemoterapian lisääminen voisi entisestään vahvistaa immunoterapiamenetelmien kasvainten vastaisia vaikutuksia vähentämällä kasvaintaakkaa, paljastamalla antigeeneja ja vaikuttamalla suoraan immunosuppressiiviseen TME-osastoon.
Ehdotetun kombinatorisen lähestymistavan turvallisuuden ja synergian tutkimiseksi osallistujat, joilla on rajalla leikattavissa oleva, paikallisesti kehittynyt tai mPC, saavat nivolumabia ja ipilimumabia yhdessä gemsitabiinin ja nab-paklitakselin kanssa, minkä jälkeen suoritetaan immuunikemosäteilytys.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Potilaat saavat nivolumabia ja ipilimumabia. Nivolumabia 3 mg/kg annetaan kunkin 28 päivän hoitojakson päivänä 1 (± 3 päivää). Ipilimumabia 1 mg/kg annetaan vain ensimmäisenä päivänä syklissä 1. Nivolumabi annetaan laskimonsisäisenä infuusiona 30 (± 5) minuutin aikana ja sitten 30 minuutin tauon jälkeen ipilimumabi annetaan IV-infuusiona 30 (± 5) minuutin aikana.
Esilääkitys kemoterapiaa varten (perustuu hoidon standardiin ja paikallisiin laitosstandardeihin) ja kemoterapiaa varten annetaan sitten 30 minuutin lepoajan jälkeen. Suositeltu nab-paklitakselin annos on 100 mg/m2 annettuna suonensisäisenä infuusiona 30–40 minuutin aikana kunkin 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15. Gemsitabiinia 800 mg/m2 annetaan 30–40 minuutin aikana välittömästi nab-paklitakselin annoksen jälkeen kunkin 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15.
Jakson 3 alussa potilaille tehdään myös samanaikaisesti MRI-ohjattu adaptiivinen SBRT (8 Gy x 3 fraktiota), jonka toimittaa ViewRay MR-Linear Accelerator.
Syklit toistuvat 4 viikon välein 4 kurssia (16 viikkoa) ilman taudin etenemistä, ei-hyväksyttävää toksisuutta, suostumuksen peruuttamista tai tutkimuksen päättämistä.
Kun 4 tutkimushoitosykliä on saatu päätökseen, koehenkilöt, joilla ei ole sairauden etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta, voivat jatkaa tutkijan valinnan mukaisesti joko:
- Hoidon jatkaminen nivolumabilla, nab-paklitakselilla ja gemsitabiinilla tai leikkaus. Nivolumabihoitoa voidaan jatkaa etenevään sairauteen (PD), ei-hyväksyttävään toksisuuteen, suostumuksen peruuttamiseen tai yhteensä enintään 12 sykliin asti. Potilaat saavat kemoterapiaa PD:n, ei-hyväksyttävän toksisuuden tai suostumuksen peruuttamiseen asti, tutkijan arvion mukaan
- Jos kasvainvaste mahdollistaa kirurgisen toimenpiteen, kohde on kelvollinen tähän hoitoon tutkijoiden sopivaksi katsomalla tavalla. Kirurgisia toimenpiteitä ei saa tehdä ennen kuin suunnitellut neljä nivolumabi-, nab-paklitakseli-, gemsitabiini- ja SBRT-hoitosykliä on saatettu päätökseen, vaikka potilas osoittaa merkittävän vasteen hoitoon. PC-resektion jälkeen potilaat saavat hoitoa uusiutumiseen, ei-hyväksyttävään toksisuuteen, suostumuksen peruuttamiseen, selkeään kliiniseen heikkenemiseen tai enintään 6 sykliä tutkijan arvion mukaan Potilaat, jotka keskeyttävät ilman PD:tä (stabiili sairaus (SD), osittainen vaste (PR)) , tai täydellinen vaste (CR)) tulee sekä turvallisuuden seurantajakson että eloonjäämisen seurantajakson tapahtua samanaikaisesti kahden vuoden seurantajakson aikana. Tämän seurannan kesto on enintään 2 vuotta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, vaikka pidempää seurantajaksoa voitaisiin harkita valituissa tapauksissa, jos tehosignaali on ilmeinen. Potilaat saavat seurantaa CT/MRI-skannaukset 2 kuukauden välein (± 14 päivää), kunnes sairaus on dokumentoitu etenemään, suostumus peruuntuu aktiiviselta tutkimukseen osallistumiselta, menetetään seurantaan tai vähintään 2 vuoden ajan hoidon aloittamisen jälkeen. , kumpi on aikaisin. Tutkijat arvioivat kasvainarvioinnit ja vaste määritetään vasteen arviointikriteerien mukaisesti kiinteiden kasvaimien (RECIST) v1.1 -ohjeiden mukaisesti. Tuumoriarvioinnin skannaukset niiltä osallistujilta, joilla on jatkuvaa kliinistä hyötyä yli 2 vuoden hoidon aloittamisen jälkeen, voidaan edelleen kerätä osana tavanomaista hoitoa. Myös myöhemmät hoidot kirjataan tähän eloonjäämisseurantajaksoon.
Kaikille koehenkilöille, jotka keskeyttävät hoidon mistä tahansa syystä, tehdään turvallisuusseurantakäynti noin 30, 60 ja 100 päivää hoidon lopettamisen jälkeen, ja heitä seurataan OS- ja tutkimuksen jälkeisten syöpähoitojen osalta noin 90 päivän välein puhelimitse tai potilastietojen tarkastelulla, kunnes kuolema, suostumuksen peruuttaminen tai seurannan menettäminen.
Nivolumabin ja ipilimumabin lisäämisen tai sen jälkeen nivolumabin ja kemosäteilyn riskien minimoimiseksi turvallisuutta valvotaan Bayesin lopetussäännöllä, joka koskee yli 30 %:n hoidon lopettamiseen johtavia haittavaikutuksia (yhteenvedetty lähtötason toksisuusaste). Jos esimerkiksi 3 potilaalla ensimmäisistä 6 tai 4 ensimmäisestä 7 arvioitavasta potilaasta kokee hoitoon liittyviä haittavaikutuksia, jotka johtavat hoidon keskeyttämiseen, tutkimuksen kertyminen keskeytetään väliaikaisesti ja päätutkija ja tutkimusryhmä tarkistavat toksisuustiedot ja suosittelee kokeilun muuttamista tai lopettamista.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Herlev, Tanska, 2730
- Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Allekirjoitettu tietoinen suostumus
- Tutkittavien on oltava allekirjoittaneet ja päivätty IRB/IEC:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake säädösten ja instituutioiden ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät ole osa normaalia hoitoa
- Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotestejä ja muita tutkimuksen vaatimuksia
- Histologinen tai sytologinen vahvistus paikallisesti edenneestä tai metastaattisesta haimasyövästä ennen tähän tutkimukseen osallistumista
- PC:lle ei ole saatu aikaisempaa kemoterapiahoitoa
- Ikä 18 vuotta tai vanhempi
- Odotettavissa oleva elinikä yli 6 kuukautta
- ECOG/WHO:n suorituskykytila (PS) 0-1
- Kaikilta osallistujilta vaaditaan pakolliset biopsiat ennen hoitoa ja hoidon aikana hyväksyttävällä kliinisellä riskillä tutkijan arvioiden mukaan. Arkistoitu esikäsittelynäyte hyväksytään
Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l
- Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10⁹/L
- Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (Gilbertin oireyhtymää sairastavien potilaiden kokonaisbilirubiinin tulee olla ≤ 50 mmol/l)
- AST/ALT ≤ 5 x ULN
- Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai CrCl ≥ 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa)
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä liitteen 3 mukaisia ehkäisymenetelmiä. Teratogeenisen tutkimuslääkkeen osalta ja/tai silloin, kun teratogeenisuuden arvioimiseksi ei ole riittävästi tietoa (prekliinisiä tutkimuksia ei ole tehty), vaaditaan erittäin tehokas ehkäisymenetelmä (epäonnistumisprosentti alle 1 % vuodessa). Yksilölliset ehkäisymenetelmät ja kesto tulee määrittää yhdessä tutkijan kanssa. WOCBP:n tulee noudattaa ehkäisyohjeita, kun tutkittavan lääkkeen puoliintumisaika on yli 24 tuntia, ehkäisyä tulee jatkaa 30 päivän ajan plus aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen viiden puoliintumisajan läpikäymiseen. Nivolumabin puoliintumisaika on enintään 25 päivää ja ipilimumabin 18 päivää. WOCBP:n tulee siksi käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 23 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
- Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa (Liite 3). Tutkijan tulee tarkistaa ehkäisymenetelmät ja aika, jolloin ehkäisyä on noudatettava. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on noudatettava ehkäisyohjeita, kun tutkittavan lääkkeen puoliintumisaika on yli 24 tuntia, ehkäisyä on jatkettava 90 päivän ajan plus aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen läpikäymiseen viisi puolta. - elää. Nivolumabin puoliintumisaika on jopa 25 päivää. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on jatkettava ehkäisyä 31 viikon ajan (90 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit sekä atsoospermiset miehet eivät tarvitse ehkäisyä
- Tutkittavien on oltava allekirjoittaneet ja päivätty BIOPACin hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake säännösten ja instituutioiden ohjeiden mukaisesti
Poissulkemiskriteerit:
- Metastaattinen sairaus
- Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspisteeseen polkuja
- Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, heikentää tutkittavan kykyä saada protokollahoitoa tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa
- Osallistujat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Osallistujat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
- Osallistujat, joiden sairaus vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
- Potilaat on suljettava pois, jos heillä on tiedossa ollut positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
Allergiat ja lääkkeen haittavaikutukset
- Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille
- Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle
- WOCBP:t, jotka ovat raskaana tai imettävät
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kokeellinen
Nivolumabia 3 mg/kg annetaan kunkin 28 päivän hoitojakson päivänä 1 (± 2 päivää), kunnes sairaus etenee, lopetetaan toksisuuden vuoksi tai suostumus peruutetaan. Ipilimumabia 1 mg/kg annetaan vain kerran ensimmäisen syklin 1 päivänä. Nivolumabi annetaan laskimonsisäisenä infuusiona 30 (± 5) minuutin aikana ja sitten 30 minuutin tauon jälkeen ipilimumabi annetaan IV-infuusiona 30 (± 5) minuutin aikana. Esilääkitys kemoterapiaa varten (perustuu hoidon standardiin ja paikallisiin laitosstandardeihin) ja kemoterapiaa varten annetaan sitten 30 minuutin lepoajan jälkeen. Suositeltu nab-paklitakselin annos on 100 mg/m2 annettuna suonensisäisenä infuusiona 30–40 minuutin aikana kunkin 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15. Gemsitabiinia 800 mg/m2 annetaan 30–40 minuutin aikana välittömästi nab-paklitakselin annoksen jälkeen jokaisen 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15. |
800 mg/m2 Päivät 1, 8, 15: Q4W IV-infuusio
100 mg/m2 Päivät 1, 8, 15: Q4W IV-infuusio
Muut nimet:
3 mg/kg 1. päivä, Q4W IV-infuusio
Muut nimet:
1 mg/kg Päivä 1 Sykli 1 IV-infuusio
Muut nimet:
Potilaat suunnitellaan ja hoidetaan SBRT:llä MRidian MR -ohjatulla Linacilla. Reseptiannoksen tulee olla seuraavien eritelmien mukainen:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Hoitoon liittyvien haittavaikutusten, SAE-tapausten, hoidon lopettamiseen, kuolemaan ja laboratorioarvojen poikkeavuuksiin johtavien haittavaikutusten ilmaantuvuus
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Mediaani PFS käyttäen RECIST v1.1
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
|
Mediaani käyttöjärjestelmä
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
24 kuukautta
|
|
Objektiivinen vastenopeus (ORR), RECIST v1.1
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
|
Vähennysaste kirurgiseen resektioon
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Inna M Chen, MD, Herlev and Gentofte Hospital
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Endokriinisten rauhasten kasvaimet
- Haiman sairaudet
- Haiman kasvaimet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Tubuliinimodulaattorit
- Antimitoottiset aineet
- Mitoosin modulaattorit
- Antineoplastiset aineet, fytogeeniset
- Nivolumabi
- Ipilimumabi
- Gemsitabiini
- Paklitakseli
Muut tutkimustunnusnumerot
- GI 1931
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .