Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Niwolumab, ipilimumab i chemioradioterapia w raku trzustki. (LAPTOP)

10 marca 2025 zaktualizowane przez: Inna Chen, MD, Herlev Hospital

LAPTOP: Badanie fazy 1/2 nad rakiem trzustki z graniczną resekcją, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem trzustki w celu oceny bezpieczeństwa i potencjalnej skuteczności hamowania podwójnego punktu kontrolnego w połączeniu z gemcytabiną i nab-paklitakselem, po którym następuje immunochemioterapia.

Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) pozostaje straszną chorobą ze względu na często zaawansowany stopień zaawansowania w momencie rozpoznania i słabą wrażliwość na chemioterapię. Miejscowo nieoperacyjny guz (miejscowo zaawansowany rak trzustki (LAPC)) występuje w 30% przypadków i jest definiowany jako nieoperacyjny guz otaczający sąsiednie tętnice [oś trzewna, tętnica krezkowa górna (SMA)]. U tych pacjentów chemioterapia jest standardowym leczeniem od dziesięcioleci, opcjonalnie w połączeniu z radioterapią. Pacjenci z granicznym resekcyjnym rakiem trzustki (BRPC) stanowią grupę pacjentów z PDAC, u których istnieje wysokie ryzyko uzyskania dodatnich marginesów, jeśli zostanie podjęta przedwczesna resekcja. Ponadto w wielu badaniach wykazano, że u tych pacjentów występuje zwiększone prawdopodobieństwo wczesnego nawrotu choroby miejscowej i ogólnoustrojowej, co skutkuje gorszymi wynikami leczenia. Chociaż niektórzy pacjenci są leczeni agresywną operacją i uzupełniającymi systemowymi terapiami, przedoperacyjna chemioterapia i/lub chemioradioterapia staje się coraz bardziej powszechna u wszystkich pacjentów z BRPC, a strategia ta została zaadaptowana w duńskich i międzynarodowych wytycznych. Większość pacjentów ma przerzutowy rak trzustki (mPC). Możliwości terapeutyczne są ograniczone przez chemioterapię w warunkach paliatywnych. Wyższość schematu FOLFIRINOX wykazana w warunkach III fazy mPC skłoniła wiele ośrodków do zbadania FOLFIRINOX z chemioradioterapią lub bez niej u pacjentów z guzem LAPC. Gemcytabina w połączeniu z nab-paklitakselem jest zatwierdzonym lekiem pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym PC. Ten schemat wykazał medianę przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) wynoszącą 5,5 miesiąca i medianę przeżycia całkowitego (OS) 8,5 miesiąca i jest to schemat najczęściej stosowany w PC z przerzutami. Rola radioterapii w leczeniu nieoperacyjnego PC pozostaje kontrowersyjna. Wyniki małych randomizowanych badań porównujących chemioradioterapię z chemioterapią chorych na LAPC są rozbieżne.

Immunoterapia pojawiła się jako podejście terapeutyczne, które oferuje skuteczne i trwałe opcje leczenia dla podgrup pacjentów z różnymi typami raka. Jednak te sukcesy nie przyniosły podobnych korzyści pacjentom z PDAC, głównie z powodu braku istniejącej wcześniej odporności na komórki T i / lub wysoce immunosupresyjnego mikrośrodowiska guza (TME). Biorąc pod uwagę pojawiającą się rolę TME, połączenie przeciwciał blokujących punkty kontrolne z czynnikami ukierunkowanymi na działanie hamujące TME może prowadzić do lepszych odpowiedzi w nowotworach historycznie opornych na podejście oparte na przeciwciałach blokujących punkty kontrolne. Na przykład u intensywnie leczonych wcześniej pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym PDAC wstępne dane z badania fazy 2 CHECKPAC (NCT02866383) wykazały, że hamowanie punktów kontrolnych w połączeniu ze stereotaktyczną radioterapią ciała (SBRT) zapewnia trwałe korzyści kliniczne u niewielkiego odsetka pacjentów, w tym długotrwałe , utrzymujące się częściowe odpowiedzi. Co więcej, dodanie standardowej chemioterapii mogłoby jeszcze bardziej nasilić przeciwnowotworowe działanie immunoterapii poprzez zmniejszenie obciążenia guzem, odsłonięcie antygenów i bezpośredni wpływ na immunosupresyjny przedział TME.

Aby zbadać bezpieczeństwo i synergię proponowanego podejścia kombinatorycznego, uczestnicy z graniczną resekcją, miejscowo zaawansowanym lub mPC otrzymają niwolumab i ipilimumab podawane w połączeniu z gemcytabiną i nab-paklitakselem, a następnie chemioradioterapię immunologiczną.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Pacjenci otrzymują niwolumab i ipilimumab. Niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. będzie podawany w 1. dniu (± 3 dni) każdego 28-dniowego cyklu leczenia. Ipilimumab w dawce 1 mg/kg mc. zostanie podany tylko w 1. dniu cyklu 1. Niwolumab zostanie podany we wlewie dożylnym trwającym 30 (± 5) minut, a następnie, po 30-minutowej przerwie, ipilimumab zostanie podany we wlewie dożylnym trwającym 30 (± 5) minut.

Premedykacja przed chemioterapią (oparta na standardach opieki i lokalnych standardach instytucjonalnych) i chemioterapii zostanie podana po kolejnych 30 minutach przerwy. Zalecana dawka nab-paklitakselu wynosi 100 mg/m2 pc., podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 do 40 minut w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Gemcytabina 800 mg/m2 będzie podawana przez 30 do 40 minut bezpośrednio po nab-paklitakselu w dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu.

Na początku cyklu 3 pacjenci są również poddawani jednoczesnemu adaptacyjnemu SBRT pod kontrolą rezonansu magnetycznego (frakcje 8 Gy x 3) dostarczanemu przez ViewRay MR-Linear Accelerator.

Cykle powtarza się co 4 tygodnie przez 4 kursy (16 tygodni) w przypadku braku progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności, wycofania zgody lub zamknięcia badania.

Po ukończeniu 4 cykli badanego leczenia osoby bez progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności mogą kontynuować zgodnie z wyborem badacza:

  • Kontynuacja leczenia niwolumabem, nab-paklitakselem i gemcytabiną lub operacja. Niwolumab można kontynuować do czasu progresji choroby (PD), nieakceptowalnej toksyczności, cofnięcia zgody lub łącznie do 12 cykli. Pacjenci będą otrzymywać chemioterapię do PD, nieakceptowalnej toksyczności lub cofnięcia zgody, zgodnie z oceną badacza
  • Jeśli odpowiedź nowotworu pozwala na interwencję chirurgiczną, osobnik będzie kwalifikował się do takiego leczenia, jakie uznają badacze za właściwe. Interwencja chirurgiczna może nie nastąpić przed ukończeniem planowanych 4 cykli niwolumabu, nab-paklitakselu, gemcytabiny i SBRT, niezależnie od tego, czy pacjent wykazuje znaczną odpowiedź na leczenie. Pacjenci po resekcji PC będą leczeni do czasu nawrotu, niedopuszczalnej toksyczności, cofnięcia zgody, wyraźnego pogorszenia stanu klinicznego lub maksymalnie do 6 cykli według oceny badacza Pacjenci, którzy odstawią bez ChP (stabilizacja choroby (SD), częściowa odpowiedź (PR) , lub odpowiedź całkowita (CR)) będą miały zarówno okres obserwacji bezpieczeństwa, jak i okres obserwacji przeżycia, które wystąpią jednocześnie podczas 2-letniego okresu obserwacji. Czas trwania tej obserwacji wynosi do 2 lat po ostatniej dawce badanego leku, chociaż w wybranych przypadkach można rozważyć dłuższy okres obserwacji, jeśli widoczny jest sygnał skuteczności. Pacjenci będą otrzymywać kontrolne badania CT/MRI co 2 miesiące (±14 dni) do czasu udokumentowania progresji choroby, wycofania zgody na aktywny udział w badaniu, utraty kontroli lub przez co najmniej 2 lata po rozpoczęciu leczenia , w zależności od tego, co nastąpi najwcześniej. Oceny guzów zostaną ocenione przez badaczy, a odpowiedź zostanie określona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1. Skany do oceny guza, w przypadku uczestników, którzy mają ciągłą korzyść kliniczną po okresie 2 lat od rozpoczęcia leczenia, mogą być nadal gromadzone w ramach standardowej opieki. Kolejne terapie będą również rejestrowane w tym okresie obserwacji przeżycia.

Wszyscy pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu przerwą leczenie, zostaną poddani kontrolnej wizycie kontrolnej około 30, 60 i 100 dni po przerwaniu leczenia i będą obserwowani pod kątem OS i terapii przeciwnowotworowych po badaniu co około 90 dni przez telefon lub przegląd dokumentacji medycznej do śmierć, wycofanie zgody lub brak możliwości obserwacji.

Aby zminimalizować ryzyko dodania lub niwolumabu + ipilimumabu, a następnie niwolumabu i radiochemioterapii, bezpieczeństwo będzie monitorowane za pomocą reguły Bayesa dotyczącej częstości zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, prowadzących do przerwania leczenia, przekraczających 30% (podsumowany wyjściowy wskaźnik toksyczności). Na przykład, jeśli u 3 pacjentów z pierwszych 6 lub 4 z pierwszych 7 ocenianych pacjentów wystąpią zdarzenia niepożądane związane z leczeniem prowadzące do przerwania leczenia, naliczanie do badania zostanie tymczasowo zawieszone, a główny badacz i zespół badawczy dokonają przeglądu danych dotyczących toksyczności i zalecić modyfikację lub zakończenie okresu próbnego.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

55

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Dania
      • Herlev, Dania, 2730
        • Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Podpisana świadoma zgoda

    • Uczestnicy muszą podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez IRB/IEC pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem
    • Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania
  • Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka trzustki przed włączeniem do tego badania
  • Brak wcześniejszych schematów chemioterapii dla PC
  • Wiek 18 lat lub więcej
  • Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy
  • Stan sprawności ECOG/WHO (PS) 0-1
  • Wszyscy uczestnicy będą zobowiązani do poddania się obowiązkowym biopsjom przed i w trakcie leczenia przy akceptowalnym ryzyku klinicznym, ocenionym przez badacza. Dopuszczalna jest archiwalna próbka przed obróbką

  • Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10⁹/l
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (u pacjentów z zespołem Gilberta stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 50 mmol/l)
    • AspAT/AlAT ≤ 5 x GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub CrCl ≥ 40 ml/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta)
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować metody antykoncepcji wskazane w Załączniku 3. W przypadku badanego leku teratogennego i/lub gdy nie ma wystarczających informacji do oceny teratogenności (nie przeprowadzono badań przedklinicznych), wymagana jest wysoce skuteczna metoda antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie). Indywidualne metody antykoncepcji i czas trwania należy ustalić w porozumieniu z badaczem. WOCBP musi postępować zgodnie z instrukcjami antykoncepcji, gdy okres półtrwania badanego leku jest dłuższy niż 24 godziny, antykoncepcja powinna być kontynuowana przez okres 30 dni plus czas potrzebny do przejścia badanego leku przez pięć okresów półtrwania. Okres półtrwania niwolumabu i ipilimumabu wynosi odpowiednio do 25 dni i 18 dni. WOCBP powinien zatem zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
  • Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie (Załącznik 3). Badacz dokona przeglądu metod antykoncepcji i okresu, w którym antykoncepcja musi być przestrzegana. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą przestrzegać instrukcji kontroli urodzeń, gdy okres półtrwania badanego leku jest dłuższy niż 24 godziny, antykoncepcja powinna być kontynuowana przez okres 90 dni plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez pięć połówek -zyje. Okres półtrwania niwolumabu wynosi do 25 dni. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą kontynuować antykoncepcję przez 31 tygodni (90 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią, nie wymagają antykoncepcji
  • Uczestnicy muszą podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez BIOPAC pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi

Kryteria wyłączenia:

  • Choroba przerzutowa
  • Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację komórek T lub punkt kontrolny ścieżki
  • Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania
  • Uczestnicy z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestnicy z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
  • Uczestnicy ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
  • Należy wykluczyć pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).

  • Alergie i niepożądane reakcje na leki

    • Historia alergii do badania składników leku
    • Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
  • WOCBP, które są w ciąży lub karmią piersią

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Eksperymentalny

Niwolumab 3 mg/kg będzie podawany w 1. dniu (± 2 dni) każdego 28-dniowego cyklu leczenia do czasu progresji choroby, odstawienia z powodu toksyczności, cofnięcia zgody. Ipilimumab w dawce 1 mg/kg zostanie podany tylko raz w dniu 1 cyklu 1. Niwolumab zostanie podany we wlewie dożylnym trwającym 30 (± 5) minut, a następnie, po 30-minutowej przerwie, ipilimumab zostanie podany we wlewie dożylnym trwającym 30 (± 5) minut. Premedykacja przed chemioterapią (oparta na standardach opieki i lokalnych standardach instytucjonalnych) i chemioterapii zostanie podana po kolejnych 30 minutach przerwy.

Zalecana dawka nab-paklitakselu wynosi 100 mg/m2 pc., podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 do 40 minut w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Gemcytabina 800 mg/m2 będzie podawana przez 30 do 40 minut bezpośrednio po nab-paklitakselu w dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu.
Lek: Gemcytabina
800 mg/m2 Dzień 1, 8, 15: Infuzja IV co 4 tyg
Lek: Nab-paklitaksel
100 mg/m2 Dzień 1, 8, 15: Infuzja dożylna co 4 tyg
Inne nazwy:
  • Abraxane®
Lek: Niwolumab
3 mg/kg Dzień 1, infuzja IV co 4 tyg
Inne nazwy:
  • Opdivo®
Lek: Ipilimumab
1 mg/kg Dzień 1 Cykl 1 Infuzja IV
Inne nazwy:
  • Yervoy®
Promieniowanie: SBRT

Pacjenci będą planowani i leczeni za pomocą SBRT na akceleratorze liniowym MRidian MR.

Dawka na receptę powinna być zgodna z następującymi specyfikacjami:

  • Dawka na receptę powinna być zgodna z następującymi specyfikacjami:
  • Całkowita dawka 24 Gy w 3 frakcjach (3 frakcje/tydzień) jest przepisywana jako średnia dawka PTV.
  • Przerwy są akceptowane, ale zabieg powinien być wykonany w ciągu 10 dni kalendarzowych.
  • PTV powinno być pokryte 95% izodozą (PTV D99% >95%).

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Ramy czasowe
Częstość występowania AE, SAE, AE związanych z leczeniem prowadzących do przerwania leczenia, zgonu i nieprawidłowości laboratoryjnych
Ramy czasowe: 12 miesięcy
12 miesięcy

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Ramy czasowe
Mediana PFS na podstawie RECIST v1.1
Ramy czasowe: 12 miesięcy
12 miesięcy
Mediana systemu operacyjnego
Ramy czasowe: 24 miesiące
24 miesiące
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) wg RECIST v1.1
Ramy czasowe: 12 miesięcy
12 miesięcy
Szybkość obniżania stopnia zaawansowania do resekcji chirurgicznej
Ramy czasowe: 12 miesięcy
12 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Herlev Hospital

Śledczy

  • Główny śledczy: Inna M Chen, MD, Herlev and Gentofte Hospital

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

2 czerwca 2020

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

24 maja 2024

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

5 grudnia 2024

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

25 stycznia 2020

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

28 stycznia 2020

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

29 stycznia 2020

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

25 marca 2025

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

10 marca 2025

Ostatnia weryfikacja

1 maja 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • GI 1931

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj