Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Ниволумаб, ипилимумаб и химиолучевая терапия при раке поджелудочной железы. (LAPTOP)

10 марта 2025 г. обновлено: Inna Chen, MD, Herlev Hospital

LAPTOP: Исследование фазы 1/2 при пограничном операбельном, местно-распространенном или метастатическом раке поджелудочной железы для оценки безопасности и потенциальной эффективности ингибирования двойной контрольной точки в сочетании с гемцитабином и наб-паклитакселом с последующей иммунохимиолучевой терапией.

Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) остается грозным заболеванием из-за часто поздних стадий при постановке диагноза и плохой чувствительности к химиотерапии. Местно-нерезектабельная опухоль (местно-распространенный рак поджелудочной железы (ЛАРП)) присутствует в 30% случаев и определяется как хирургически нерезектабельная опухоль, покрывающая прилежащие артерии [чревную ось, верхнюю брыжеечную артерию (ВМА)]. У этих пациентов химиотерапия была стандартным лечением в течение десятилетий, при необходимости в сочетании с лучевой терапией. Пациенты с пограничным операбельным раком поджелудочной железы (BRPC) составляют группу пациентов с PDAC, которые имеют высокий риск наличия положительных краев, если проводится передняя резекция. Кроме того, многочисленные исследования показали, что у этих пациентов повышена вероятность раннего рецидива местного и системного заболевания, что приводит к худшим результатам. Хотя некоторых пациентов лечат с помощью агрессивного хирургического подхода и адъювантной системной терапии, предоперационная химиотерапия и/или химиолучевая терапия становятся все более распространенными для всех пациентов с BRPC, и эта стратегия адаптирована в датских и международных рекомендациях. Большинство пациентов имеют метастатический рак поджелудочной железы (мРП). Варианты терапии ограничены химиотерапией в паллиативных условиях. Превосходство режима FOLFIRINOX, продемонстрированное в условиях мРП фазы III, побудило многие центры исследовать FOLFIRINOX с химиолучевой терапией или без нее у пациентов с опухолью LAPC. Гемцитабин в сочетании с наб-паклитакселом является одобренным препаратом первой линии для пациентов с распространенным РПЖ. Этот режим показал медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП) 5,5 месяцев и медиану общей выживаемости (ОВ) 8,5 месяцев и является преимущественно используемым режимом при метастатическом РПЖ. Роль лучевой терапии в лечении нерезектабельного РПЖ остается спорной. Результаты небольших рандомизированных исследований, сравнивающих химиолучевую терапию с химиотерапией пациентов с LAPC, расходятся.

Иммунотерапия стала терапевтическим подходом, предлагающим эффективные и долговременные варианты лечения подмножеств пациентов с различными типами рака. Однако эти успехи не продемонстрировали аналогичных преимуществ для пациентов с PDAC, в основном из-за отсутствия ранее существовавшего Т-клеточного иммунитета и / или сильно иммуносупрессивного микроокружения опухоли (TME). Учитывая растущую роль TME, комбинация антител, блокирующих контрольные точки, с агентами, которые нацелены на ингибирующие эффекты TME, может привести к лучшим ответам в опухолях, исторически устойчивых к подходам, блокирующим контрольные точки. Например, предварительные данные исследования фазы 2 CHECKPAC (NCT02866383) у пациентов с распространенным/метастатическим PDAC, ранее получавших интенсивное лечение, показали, что ингибирование контрольных точек в сочетании со стереотаксической лучевой терапией тела (SBRT) обеспечивает устойчивый клинический эффект у небольшой части пациентов, включая длительные , устойчивые частичные ответы. Кроме того, добавление стандартной химиотерапии может еще больше усилить противоопухолевые эффекты иммунотерапевтических подходов за счет уменьшения опухолевой нагрузки, воздействия антигенов и прямого воздействия на иммуносупрессивное компартмент TME.

Чтобы изучить безопасность и синергизм предлагаемого комбинаторного подхода, участники с пограничным операбельным, местно-распространенным или мРПЖ будут получать ниволумаб и ипилимумаб в сочетании с гемцитабином и наб-паклитакселом с последующей иммунохимиолучевой терапией.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Пациенты получают ниволумаб и ипилимумаб. Ниволумаб в дозе 3 мг/кг будет вводиться в 1-й день (± 3 дня) каждого 28-дневного цикла лечения. Ипилимумаб в дозе 1 мг/кг будет вводиться только в 1-й день 1-го цикла. Ниволумаб будет вводиться в виде внутривенной инфузии в течение 30 (± 5) минут, а затем, после 30-минутного периода отдыха, ипилимумаб будет вводиться в виде внутривенной инфузии в течение 30 (± 5) минут.

Премедикация для химиотерапии (на основе стандарта медицинской помощи и местных институциональных стандартов) и химиотерапия будут назначены после дополнительного 30-минутного периода отдыха. Рекомендуемая доза наб-паклитаксела составляет 100 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30–40 минут в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла. Гемцитабин в дозе 800 мг/м2 будет вводиться в течение 30–40 минут сразу после наб-паклитаксела в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.

В начале цикла 3 пациенты также одновременно проходят адаптивную SBRT под контролем МРТ (8 Гр x 3 фракции), проводимую с помощью ViewRay MR-Linear Accelerator.

Циклы повторяют каждые 4 недели в течение 4 курсов (16 недель) при отсутствии прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отзыве согласия или закрытии исследования.

После завершения 4 циклов исследуемого лечения субъекты без прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности могут продолжать по выбору исследователя:

  • Продолжение лечения ниволумабом, наб-паклитакселом и гемцитабином или хирургическое вмешательство. Применение ниволумаба можно продолжать до прогрессирования заболевания (ПД), неприемлемой токсичности, отзыва согласия или до 12 циклов в целом. Пациенты будут получать химиотерапию до ПД, неприемлемой токсичности или отзыва согласия в соответствии с решением исследователя.
  • Если ответ опухоли позволяет хирургическое вмешательство, субъект будет иметь право на это лечение, которое исследователи сочтут целесообразным. Хирургическое вмешательство может не проводиться до завершения запланированных 4 циклов ниволумаба, наб-паклитаксела, гемцитабина и SBRT, независимо от того, что пациент демонстрирует значительный ответ на терапию. Пациенты после резекции ПК будут получать лечение до рецидива, неприемлемой токсичности, отзыва согласия, явного клинического ухудшения или в течение максимум 6 циклов, по решению исследователя. , или полный ответ (CR)) будет иметь как период наблюдения за безопасностью, так и период наблюдения за выживаемостью, которые будут происходить одновременно в течение 2-летнего периода наблюдения. Продолжительность этого наблюдения составляет до 2 лет после приема последней дозы исследуемого препарата, хотя в отдельных случаях может быть рассмотрен более длительный период наблюдения, если очевиден сигнал об эффективности. Пациенты будут получать последующие КТ/МРТ каждые 2 месяца (±14 дней) до документально подтвержденного прогрессирования заболевания, отзыва согласия на активное участие в исследовании, потери для последующего наблюдения или в течение как минимум 2 лет после начала лечения. , в зависимости от того, что раньше. Оценки опухоли будут оцениваться исследователями, а ответ будет определяться в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. Сканирование для оценки опухоли для участников, у которых сохраняется клиническая польза после 2-летнего периода с начала лечения, может продолжать собираться в рамках стандартного лечения. Последующие методы лечения также будут регистрироваться в течение этого периода наблюдения за выживаемостью.

Все субъекты, прекратившие лечение по какой-либо причине, будут проходить контрольный визит для обеспечения безопасности примерно через 30, 60 и 100 дней после прекращения лечения, а также будут наблюдаться для определения ОС и противоопухолевой терапии после исследования примерно каждые 90 дней по телефону или просмотру медицинских записей до тех пор, пока смерти, отзыва согласия или потери для последующего наблюдения.

Чтобы свести к минимуму риски добавления ниволумаб + ипилимумаб с последующим ниволумабом и химиолучевой терапией, безопасность будет контролироваться с помощью байесовского правила прекращения лечения для частоты НЯ, связанных с лечением, приводящих к прекращению лечения, превышающих 30% (суммарная исходная частота токсичности). Например, если у 3 пациентов из первых 6 или у 4 из первых 7 пациентов, подлежащих оценке, возникают НЯ, связанные с лечением, которые приводят к прекращению лечения, набор участников исследования будет временно приостановлен, а главный исследователь и исследовательская группа рассмотрят данные о токсичности и рекомендовать либо модификацию, либо прекращение судебного разбирательства.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

55

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Дания
      • Herlev, Дания, 2730
        • Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Подписанное информированное согласие

    • Субъекты должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
    • Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
  • Гистологическое или цитологическое подтверждение местно-распространенной или метастатической карциномы поджелудочной железы до включения в это исследование.
  • Никакие предыдущие схемы химиотерапии не применялись для РПЖ
  • Возраст 18 лет и старше
  • Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
  • Состояние эффективности ECOG/ВОЗ (PS) 0-1
  • Все участники должны будут пройти обязательную биопсию до и во время лечения с приемлемым клиническим риском, по оценке исследователя. Приемлем архивный образец предварительной обработки.

  • Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10⁹/л
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10⁹/л
    • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) (пациенты с синдромом Жильбера должны иметь общий билирубин ≤ 50 ммоль/л)
    • АСТ/АЛТ ≤ 5 х ВГН
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или CrCl ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать метод(ы) контрацепции, как указано в Приложении 3. Для тератогенного исследуемого препарата и/или при недостаточности информации для оценки тератогенности (доклинические исследования не проводились) требуется высокоэффективный(е) метод(ы) контрацепции (частота неудач менее 1% в год). Индивидуальные методы контрацепции и продолжительность должны быть определены в консультации с исследователем. WOCBP должен следовать инструкциям по контролю над рождаемостью, когда период полувыведения исследуемого препарата превышает 24 часа, контрацепция должна продолжаться в течение 30 дней плюс время, необходимое для прохождения исследуемым препаратом пяти периодов полувыведения. Период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет до 25 дней и 18 дней соответственно. Поэтому WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.
  • Сексуально активные мужчины с WOCBP должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год (Приложение 3). Исследователь должен рассмотреть методы контрацепции и период времени, в течение которого необходимо соблюдать контрацепцию. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны следовать инструкциям по контролю над рождаемостью, когда период полураспада исследуемого препарата превышает 24 часа, контрацепция должна продолжаться в течение периода 90 дней плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел пять половин. -жизни. Период полувыведения ниволумаба составляет до 25 дней. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны продолжать контрацепцию в течение 31 недели (90 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, а также мужчинам с азооспермией не требуются средства контрацепции).
  • Субъекты должны поставить дату и подпись в одобренной BIOPAC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями.

Критерий исключения:

  • Метастатическое заболевание
  • Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 или любыми другими антителами или лекарствами, специально направленными на костимуляцию Т-клеток или контрольную точку пути
  • Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
  • Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются участники с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
  • Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
  • Пациенты должны быть исключены, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

  • Аллергия и побочные реакции на лекарства

    • Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата
    • Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
  • WOCBP, которые беременны или кормят грудью

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Экспериментальный

Ниволумаб в дозе 3 мг/кг будет вводиться в 1-й день (± 2 дня) каждого 28-дневного цикла лечения до прогрессирования заболевания, прекращения лечения из-за токсичности, отзыва согласия. Ипилимумаб в дозе 1 мг/кг будет вводиться однократно только в 1-й день 1-го цикла. Ниволумаб будет вводиться в виде внутривенной инфузии в течение 30 (± 5) минут, а затем, после 30-минутного периода отдыха, ипилимумаб будет вводиться в виде внутривенной инфузии в течение 30 (± 5) минут. Премедикация для химиотерапии (на основе стандарта медицинской помощи и местных институциональных стандартов) и химиотерапия будут назначены после дополнительного 30-минутного периода отдыха.

Рекомендуемая доза наб-паклитаксела составляет 100 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30–40 минут в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла. Гемцитабин 800 мг/м2 будет вводиться в течение 30-40 минут сразу после наб-паклитаксела в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.
Лекарство: Гемцитабин
800 мг/м2 День 1, 8, 15: IV инфузия каждые 4 недели
Лекарство: Наб-паклитаксел
100 мг/м2 День 1, 8, 15: IV инфузия каждые 4 недели
Другие имена:
  • Абраксан®
Лекарство: Ниволумаб
3 мг/кг 1-й день, каждые 4 недели в/в инфузия
Другие имена:
  • Опдиво®
Лекарство: Ипилимумаб
1 мг/кг День 1 Цикл 1 В/в инфузия
Другие имена:
  • Ервой®
Радиация: СБРТ

Пациенты будут планироваться и лечиться с помощью SBRT на MRidian MR-управляемом Linac.

Доза по рецепту должна соответствовать следующим спецификациям:

  • Доза по рецепту должна соответствовать следующим спецификациям:
  • Суммарная доза 24 Гр за 3 фракции (3 фракции/нед) назначается как средняя доза на ПТВ.
  • Перерывы допустимы, но лечение должно быть проведено в течение 10 календарных дней.
  • PTV должен покрываться 95% изодозой (PTV D99% >95%).

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Временное ограничение
Частота НЯ, СНЯ, связанных с лечением, НЯ, приведших к прекращению лечения, смерти и лабораторным отклонениям
Временное ограничение: 12 месяцев
12 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Временное ограничение
Медиана PFS с использованием RECIST v1.1
Временное ограничение: 12 месяцев
12 месяцев
Медианная ОС
Временное ограничение: 24 месяца
24 месяца
Частота объективных ответов (ЧОО) по RECIST v1.1
Временное ограничение: 12 месяцев
12 месяцев
Скорость понижения стадии до хирургической резекции
Временное ограничение: 12 месяцев
12 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Herlev Hospital

Следователи

  • Главный следователь: Inna M Chen, MD, Herlev and Gentofte Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

2 июня 2020 г.

Первичное завершение (Действительный)

24 мая 2024 г.

Завершение исследования (Действительный)

5 декабря 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

25 января 2020 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 января 2020 г.

Первый опубликованный (Действительный)

29 января 2020 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 марта 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

10 марта 2025 г.

Последняя проверка

1 мая 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • GI 1931

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться