Nivolumab, Ipilimumab et chimioradiothérapie dans le cancer du pancréas. (LAPTOP)
PORTABLE : Étude de phase 1/2 sur le cancer du pancréas limite résécable, localement avancé ou métastatique pour évaluer l'innocuité et l'efficacité potentielle de l'inhibition du double point de contrôle en association avec la gemcitabine et le nab-paclitaxel suivie d'une immunochimiothérapie.
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) reste une maladie redoutable en raison de son stade souvent avancé au diagnostic et de sa faible sensibilité à la chimiothérapie. Une tumeur localement non résécable (cancer du pancréas localement avancé (LAPC)) est présente dans 30 % des cas et se définit comme une tumeur chirurgicalement non résécable englobant les artères adjacentes [axe coeliaque, artère mésentérique supérieure (SMA)]. Chez ces patients, la chimiothérapie est le traitement de référence depuis des décennies, éventuellement associée à la radiothérapie. Les patients atteints d'un cancer du pancréas borderline résécable (BRPC) constituent un groupe de patients atteints de PDAC qui présentent un risque élevé d'avoir des marges positives si la résection initiale est poursuivie. De plus, de nombreuses études ont rapporté que ces patients avaient une probabilité accrue de récidive précoce d'une maladie locale et systémique, entraînant de moins bons résultats. Bien que certains patients soient traités avec une approche chirurgicale agressive et des thérapies systémiques adjuvantes, une approche de chimiothérapie et/ou de chimioradiothérapie préopératoire devient plus courante pour tous les patients atteints de BRPC, et cette stratégie est adaptée dans les directives danoises et internationales. La majorité des patients présentent un cancer du pancréas métastatique (mPC). Les options thérapeutiques sont limitées par la chimiothérapie en milieu palliatif. La supériorité du régime FOLFIRINOX démontrée dans le cadre de la mPC de phase III a conduit de nombreux centres à étudier le FOLFIRINOX avec ou sans chimioradiothérapie chez les patients atteints d'une tumeur LAPC. La gemcitabine associée au nab-paclitaxel est le traitement de première intention approuvé pour les patients atteints de PC avancé. Ce régime a montré une survie sans progression (SSP) médiane de 5,5 mois et une survie globale (SG) médiane de 8,5 mois et est le régime principalement utilisé dans le CP métastatique. La place de la radiothérapie dans la prise en charge des PC non résécables reste controversée. Les résultats de petits essais randomisés comparant la chimioradiothérapie à la chimiothérapie de patients atteints de LAPC sont divergents.
L'immunothérapie est apparue comme une approche thérapeutique qui offre des options de traitement efficaces et durables pour des sous-groupes de patients atteints de divers types de cancer. Cependant, ces succès n'ont pas manifesté d'avantages similaires pour les patients PDAC, principalement en raison d'un manque d'immunité préexistante des lymphocytes T et/ou d'un microenvironnement tumoral hautement immunosuppresseur (TME). Compte tenu du rôle émergent du TME, la combinaison d'anticorps bloquant les points de contrôle avec des agents ciblant les effets inhibiteurs du TME pourrait conduire à de meilleures réponses dans les tumeurs historiquement résistantes aux approches d'anticorps bloquant les points de contrôle. Par exemple, chez les patients lourdement prétraités atteints de PDAC avancé/métastatique, les données préliminaires de l'étude de phase 2 CHECKPAC (NCT02866383) ont montré que l'inhibition des points de contrôle en association avec la radiothérapie corporelle stéréotaxique (SBRT) offrait un bénéfice clinique durable chez une petite proportion de patients, y compris des , réponses partielles soutenues. De plus, l'ajout d'une chimiothérapie de référence pourrait encore potentialiser les effets anti-tumoraux des approches d'immunothérapie en réduisant la charge tumorale, en exposant les antigènes et en affectant directement le compartiment TME immunosuppresseur.
Pour explorer l'innocuité et la synergie de l'approche combinatoire proposée, les participants atteints d'une résécabilité limite, localement avancée ou mPC recevront du nivolumab et de l'ipilimumab administrés en association avec de la gemcitabine et du nab-paclitaxel, suivis d'une immunochimioradiothérapie.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les patients reçoivent nivolumab et ipilimumab. Nivolumab 3 mg/kg sera administré le jour 1 (± 3 jours) de chaque cycle de traitement de 28 jours. L'ipilimumab 1 mg/kg sera administré uniquement le jour 1 du cycle 1. Le nivolumab sera administré en perfusion IV de 30 (± 5) minutes puis, après une période de repos de 30 minutes, l'ipilimumab sera administré en perfusion IV de 30 (± 5) minutes.
La prémédication pour la chimiothérapie (basée sur la norme de soins et les normes institutionnelles locales) et la chimiothérapie seront ensuite administrées après une période de repos supplémentaire de 30 minutes. La dose recommandée de nab-paclitaxel est de 100 mg/m2 administrée en perfusion IV de 30 à 40 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La gemcitabine 800 mg/m2 sera administrée pendant 30 à 40 minutes immédiatement après le nab-paclitaxel aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Au début du cycle 3, les patients subissent également une SBRT adaptative guidée par IRM simultanée (8 Gy x 3 fractions) délivrée par ViewRay MR-Linear Accelerator.
Les cycles se répètent toutes les 4 semaines pendant 4 cours (16 semaines) en l'absence de progression de la maladie, de toxicité inacceptable, de retrait de consentement ou de clôture de l'étude.
Une fois que 4 cycles de traitement à l'étude sont terminés, les sujets sans progression de la maladie ou toxicité inacceptable peuvent continuer selon le choix de l'investigateur :
- Poursuite du traitement par nivolumab, nab-paclitaxel et gemcitabine ou chirurgie. Le nivolumab peut être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (MP), toxicité inacceptable, retrait du consentement ou jusqu'à 12 cycles au total. Les patients recevront une chimiothérapie jusqu'à la MP, une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement, selon le jugement de l'investigateur
- Si la réponse tumorale permet une intervention chirurgicale, le sujet sera éligible pour ce traitement jugé approprié par les investigateurs. L'intervention chirurgicale peut ne pas avoir lieu avant la fin des 4 cycles prévus de nivolumab, nab-paclitaxel, gemcitabine et SBRT, même si le patient présente une réponse majeure au traitement. Les patients après résection du PC recevront un traitement jusqu'à récidive, toxicité inacceptable, retrait du consentement, détérioration clinique claire, ou pendant un maximum de 6 cycles, selon le jugement de l'investigateur Patients qui arrêtent sans PD (maladie stable (SD), réponse partielle (PR) , ou réponse complète (RC)) aura à la fois la période de suivi de la sécurité et la période de suivi de la survie qui se produiront simultanément pendant la période de suivi de 2 ans. La durée de ce suivi peut aller jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude, bien qu'une période de suivi plus longue puisse être envisagée dans certains cas si un signal d'efficacité est apparent. Les patients recevront des tomodensitogrammes/IRM de suivi tous les 2 mois (± 14 jours) jusqu'à progression documentée de la maladie, retrait du consentement à une participation active à l'étude, perte de suivi ou pendant au moins 2 ans après le début du traitement , selon la première éventualité. Les évaluations des tumeurs seront évaluées par les investigateurs et la réponse sera déterminée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les lignes directrices sur les tumeurs solides (RECIST) v1.1. Les analyses d'évaluation des tumeurs, pour les participants qui présentent un bénéfice clinique continu au-delà de la période de 2 ans à compter du début du traitement, peuvent continuer à être collectées dans le cadre du traitement standard. Les traitements ultérieurs seront également enregistrés dans cette période de suivi de survie.
Tous les sujets qui interrompent le traitement pour quelque raison que ce soit auront une visite de suivi de sécurité environ 30, 60 et 100 jours après l'arrêt du traitement et seront suivis pour la SG et les thérapies anticancéreuses post-étude environ tous les 90 jours par téléphone ou par examen des dossiers médicaux jusqu'à ce que décès, retrait de consentement ou perdu de vue.
Afin de minimiser les risques liés à l'ajout de nivolumab + ipilimumab suivis de nivolumab et de radiochimiothérapie, la sécurité sera surveillée par une règle d'arrêt bayésienne pour le taux d'EI liés au traitement entraînant un arrêt supérieur à 30 % (taux de toxicité de base résumé). Par exemple, si 3 patients sur les 6 premiers ou 4 sur les 7 premiers patients évaluables présentent des EI liés au traitement conduisant à l'arrêt, l'inscription à l'essai sera temporairement suspendue et l'investigateur principal et l'équipe de l'étude examineront les données de toxicité et recommander soit la modification soit l'arrêt de l'essai.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Herlev, Danemark, 2730
- Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Consentement éclairé signé
- Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet
- Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude
- Confirmation histologique ou cytologique du carcinome pancréatique localement avancé ou métastatique avant d'entrer dans cette étude
- Aucun schéma de chimiothérapie antérieur reçu pour PC
- 18 ans ou plus
- Espérance de vie supérieure à 6 mois
- Statut de performance ECOG/OMS (PS) 0-1
- Tous les participants devront subir des biopsies obligatoires avant et pendant le traitement à un risque clinique acceptable, tel que jugé par l'investigateur. Un échantillon de prétraitement d'archives est acceptable
Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
- Numération plaquettaire ≥ 100 x 10⁹/L
- Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent avoir une bilirubine totale ≤ 50 mmol/L)
- AST/ALT ≤ 5 x LSN
- Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou CrCl ≥ 40 mL/min (selon la formule Cockcroft-Gault)
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser des méthodes de contraception comme indiqué à l'annexe 3. Pour un médicament tératogène à l'étude et/ou lorsque les informations sont insuffisantes pour évaluer la tératogénicité (aucune étude préclinique n'a été réalisée), une ou plusieurs méthodes de contraception très efficaces (taux d'échec inférieur à 1 % par an) sont requises. Les méthodes individuelles de contraception et la durée doivent être déterminées en consultation avec l'investigateur. WOCBP doit suivre les instructions pour le contrôle des naissances lorsque la demi-vie du médicament expérimental est supérieure à 24 heures, la contraception doit être poursuivie pendant une période de 30 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. La demi-vie du nivolumab et de l'ipilimumab est de 25 jours et 18 jours, respectivement. Le WOCBP doit donc utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental
- Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an (Annexe 3). L'investigateur doit passer en revue les méthodes de contraception et la période pendant laquelle la contraception doit être suivie. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent suivre les instructions pour le contrôle des naissances lorsque la demi-vie du médicament expérimental est supérieure à 24 heures, la contraception doit être poursuivie pendant une période de 90 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. -des vies. La demi-vie du nivolumab peut aller jusqu'à 25 jours. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent continuer la contraception pendant 31 semaines (90 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception
- Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par BIOPAC conformément aux directives réglementaires et institutionnelles
Critère d'exclusion:
- Maladie métastatique
- Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou le point de contrôle des lymphocytes T chemins
- Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir un protocole thérapeutique ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude
- Participants atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les participants atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
- Participants atteints d'une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
- Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
Allergies et effets indésirables des médicaments
- Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
- WOCBP qui sont enceintes ou qui allaitent
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Expérimental
Nivolumab 3 mg/kg sera administré au jour 1 (± 2 jours) de chaque cycle de traitement de 28 jours jusqu'à progression de la maladie, arrêt pour cause de toxicité, retrait du consentement. L'ipilimumab 1 mg/kg sera administré une seule fois le jour 1 du cycle 1. Le nivolumab sera administré en perfusion IV de 30 (± 5) minutes puis, après une période de repos de 30 minutes, l'ipilimumab sera administré en perfusion IV de 30 (± 5) minutes. La prémédication pour la chimiothérapie (basée sur la norme de soins et les normes institutionnelles locales) et la chimiothérapie seront ensuite administrées après une période de repos supplémentaire de 30 minutes. La dose recommandée de nab-paclitaxel est de 100 mg/m2 administrée en perfusion IV de 30 à 40 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La gemcitabine 800 mg/m2 sera administrée en 30 à 40 minutes immédiatement après le nab-paclitaxel aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. |
800 mg/m2 Jours 1, 8 et 15 : perfusion IV toutes les 4 semaines
100 mg/m2 Jours 1, 8 et 15 : perfusion IV toutes les 4 semaines
Autres noms:
3 mg/kg Jour 1, perfusion IV toutes les 4 semaines
Autres noms:
1 mg/kg Jour 1 Cycle 1 Perfusion IV
Autres noms:
Les patients seront planifiés et traités par SBRT sur un Linac guidé par IRM MRidian. La dose de prescription doit être conforme aux spécifications suivantes :
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Incidence des EI liés au traitement, des EIG, des EI entraînant l'arrêt, le décès et les anomalies de laboratoire
Délai: 12 mois
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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SSP médiane avec RECIST v1.1
Délai: 12 mois
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12 mois
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SG médiane
Délai: 24mois
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24mois
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Taux de réponse objective (ORR) par RECIST v1.1
Délai: 12 mois
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12 mois
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Taux de rétrogradation à la résection chirurgicale
Délai: 12 mois
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Inna M Chen, MD, Herlev and Gentofte Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du système digestif
- Tumeurs des glandes endocrines
- Maladies pancréatiques
- Tumeurs pancréatiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Agents antinéoplasiques
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Antimétabolites, Antinéoplasiques
- Antimétabolites
- Modulateurs de tubuline
- Agents antimitotiques
- Modulateurs de mitose
- Agents antinéoplasiques phytogéniques
- Nivolumab
- Ipilimumab
- Gemcitabine
- Paclitaxel
Autres numéros d'identification d'étude
- GI 1931
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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