転移性去勢抵抗性前立腺癌患者におけるコパンリシブとルカパリブの併用に関する研究

包含基準

1. 18歳以上
2. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2
3. 少なくとも3か月の平均余命
4. -組織学的に確認された前立腺癌。 治療で出現した小細胞/NEPC (神経内分泌前立腺癌) は許可されますが、前立腺の de novo 小細胞癌は除外されます。
5. テストステロンの去勢レベル（< 50 ng/dL）にもかかわらず、進行性の転移性前立腺がん。
6. -患者は、測定不可能な疾患または測定可能な疾患のいずれかを持っている可能性があります（RECIST基準による）

7. -アビラテロン、エンザルタミド、および/またはアパルタミドによる治療中（または完了から4週間以内）の進行性疾患は、次のいずれかに基づいています。

   • 測定可能な疾患を有する患者の場合、RECIST 1.1 基準による進行
   • 進行性前立腺癌の PSA の証拠は、少なくとも 2 ng/ml の PSA レベルで構成され、少なくとも 1 週間間隔で少なくとも 2 回連続して上昇しています。 確認用 PSA 値がスクリーニング PSA 値よりも低い場合は、適格性の目的で進行を記録するために、PSA 上昇の追加検査が必要になります。
   • 放射性核種による骨スキャン：転移性病変と一致する少なくとも 2 つの新しい病巣
8. テストステロン < 50 ng/dL。 患者は、両側精巣摘除術を受けていない場合、LHRH アナログによる一次アンドロゲン除去を継続する必要があります。
9. 去勢感受性または去勢抵抗性の設定でのタキサンによる以前の治療は許可されます。 ラジウム 223 または sipuleucel-T による事前治療は許可されていますが、必須ではありません。
10. -研究療法のサイクル1の1日目または5半減期の前の21日以内に、前立腺癌に対する他の全身療法のいずれか短い方、研究療法の1日目より前。
11. -マルチプルゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって決定された左心室駆出率（LVEF）≥50％ スクリーニング中に取得

12. 患者は、以下に定義されているように、研究に含めてから14日以内に適切な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

    • 絶対好中球数≧1,500/mm3
    • ヘモグロビン≧9g/dL
    • 血小板 ≥ 100,000 /mm3
    • -PT / INR ≤ 1.5 x ULN 研究登録時に慢性的かつ安定した抗凝固療法を行っていない場合
    • -ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）、非抱合型高ビリルビン血症またはギルバート症候群を除き、総ビリルビンが3.0 mg / dL未満になる可能性があります
    • AST/ALT ≤ 3 x ULN (肝転移がある場合は≤ 5 x ULN)
    • リパーゼ≤1.5 x ULN
    • HbA1c < 8.5%
    • -血清クレアチニン≤1.5 X ULN（正常の上限）またはクレアチニンクリアランス≥45 mL /分（Cockcroft / Gault式を使用）
13. 精液を介した薬物の送達を防ぐために患者が精管切除されている場合でも、性的に活発な男性は、薬を服用している間、および治療を中止してから6か月間、性交中に殺精子剤を含むコンドームを使用する必要があります.
14. 患者は、可能であれば、原発腫瘍および/または転移病変の新鮮またはアーカイブ標本のいずれかの腫瘍組織を提供することに同意する必要があります。 登録には組織の入手は必要ありません。
15. 被験者は、研究に登録する前に、書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲を持っている必要があります。 被験者は、施設での治療および予定された訪問と検査を含む研究期間中、プロトコルを喜んで遵守できる必要があります。
16. フェーズ 2 の間のみ、患者は生殖細胞系 DNA、前立腺がん組織、または ctDNA に対して実施された分子検査に基づいて、DNA 修復遺伝子に変異を有することが求められます。 資格のある突然変異（つまり 相同組換え修復に関与する次の遺伝子の少なくとも 1 つの有害/病原性変化) が必要になります: BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、FANCL、FANCA、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D、そしてRAD54L。 上記の遺伝子のいずれかで重要性が不明なバリアントは適格ではありません。

除外基準

1. -骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病の病歴。
2. 第 2 相では、患者は DNA 損傷を引き起こす細胞傷害性化学療法（例： 以前のプラチナベースの化学療法およびミトキサントロンは許可されていません）またはPARP阻害剤。 PARP阻害剤による前治療は、フェーズIの用量漸増中に許可されます。
3. 未治療の軟髄膜または転移性 CNS 疾患;根治的治療を受けた脊髄圧迫の既往歴のある患者を含め、放射線または手術後 4 週間臨床的に安定している場合、治療を受けた患者は適格となる可能性があります。 患者が軟髄膜疾患または転移性 CNS 疾患の治療の補助としてステロイドを投与されている場合、用量はサイクル 1 の 1 日目の前の 4 週間は安定している必要があります。

4. 臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または以下のいずれかを含む最近の出来事:

   • -スクリーニング前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術またはステント留置術を含む）または症候性心膜炎の病歴
   • -文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）
   • -心室性不整脈、上室性不整脈、結節性不整脈、またはスクリーニングから12か月以内の伝導異常などの心不整脈の病歴。 レートコントロールされた心房細動または粗動のある患者は許可されます。
   • 12誘導心電図のスクリーニングでQTcF > 470ミリ秒
   • 文書化された心筋症
5. -臨床的に重大な制御されていない高血圧（最適な医療管理にもかかわらず、収縮期血圧> 150 mmHgまたは拡張期血圧> 90 mmHg）。 このプロトコルの目的のために、管理されていない高血圧の定義は、持続性 (72 時間以上) および症候性に基づいています。
6. -脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 治験薬の開始前6か月以内。 ただし、安定した抗凝固療法を受けている肺塞栓症を含む静脈血栓症の患者（安定した用量で1か月以上出血なし）は許可されます。 -制御されていない出血素因の証拠または病歴のある患者。 -出血または出血イベント≥CTCAEグレード3 治験薬の開始前4週間以内
7. -臨床的に重要な間質性肺疾患の病歴または併発状態および/または重度の肺機能障害。 -腹膜透析または血液透析を必要とする腎不全の病歴。 肝硬変の病歴 Child-Pugh B または C. 腸吸収不良。
8. -CTCAE（v 5.0）グレード2以上の活動的で臨床的に深刻な感染症または研究者の裁量による。
9. -CD4 <200細胞/ mm3または検出可能なウイルス負荷として定義された制御されていないヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の病歴は許可されていません。
10. B型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）。 すべての患者は、定期的な肝炎ウイルス検査パネルを使用して、治験薬開始の 28 日前までに HBV および HCV についてスクリーニングする必要があります。 HBsAgまたはHBcAbが陽性の患者は、HBV-DNAが陰性の場合に適格です。 これらの患者は、予防的抗ウイルス療法を受けるべきです。 抗HCV抗体が陽性の患者は、HCV-RNAが陰性の場合に適格となります。
11. -治験治療前の5年以内の悪性腫瘍の以前または同時の病歴 治癒的に治療された子宮頸癌を除く 非黒色腫皮膚癌、表在性膀胱癌（Ta [非浸潤性腫瘍]、Tis [上皮内癌]およびT1 [腫瘍粘膜固有層]）または外科的に切除された他の T1 腫瘍に浸潤し、今後 3 年以内に再発する可能性は低い。
12. -試験薬、試験薬クラス、または製剤中の賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症
13. -患者の研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある進行中の薬物乱用、医学的、心理的または社会的状態。
14. -開始薬の7日以内の以前の放射線。 -以前の大手術、開腹生検または重大な外傷 開始から28日以内 薬。
15. -重度の精神疾患/社会的状況の患者 調査研究者の判断で研究要件の遵守を制限する
16. -患者は、医療レジメンの不遵守または同意を与えることができないという歴史を持っています
17. 進行中の免疫抑制療法。 患者はプレドニゾンを 1 日 10mg まで服用している可能性があります。
18. -治療開始前2週間以内の放射線療法または免疫/化学療法。 特にラジウム 223 や 177Lu-PSMA などの放射性医薬品から 2 か月のウォッシュ アウト期間が必要になります。
19. -治療前14日以内の骨髄増殖因子。
20. -血液または血小板の輸血は、サイクル1の1日前の7日未満です。
21. -同種骨髄または臓器移植を受けた履歴。
22. 治療開始前の28日以内の主要な外科的処置または重大な外傷（治験責任医師の判断による）、または主要な副作用から回復していない; -治療開始前7日以内に生検を開きます。
23. 心室性不整脈に対する抗不整脈療法。 心房細動のレートコントロールのためのアミオダロンとプロパフェノンの使用は許可されています。
24. CYP3A4阻害剤および誘導剤の使用。 コパンリシブは、主に CYP3A4 によって代謝されます。 したがって、CYP3A4 の強力な阻害剤（例、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ミフェプリストン、ポサコナゾール、オンビタスビル、イデラリシブ、コビシスタット、アタザナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル）および誘導剤（アパルタミド、カルバマゼピン、エンザルタミド、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファンピン) は許可されていません。 ルカパリブは CYP1A2 の中等度の阻害剤であり、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4 の弱い阻害剤であり、特定の薬剤は禁忌ではありませんが、同時投薬の用量調整が必要な場合があります