Copanlisib联合Rucaparib治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的研究

纳入标准

1. 年龄 ≥ 18 岁
2. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2
3. 至少3个月的预期寿命
4. 经组织学证实的前列腺癌。 治疗引起的小细胞/NEPC（神经内分泌前列腺癌）是允许的，但排除新发的前列腺小细胞癌。
5. 尽管去势睾酮水平 (< 50 ng/dL)，但进展性转移性前列腺癌。
6. 患者可能患有不可测量的疾病或可测量的疾病（根据 RECIST 标准）

7. 基于以下任何一项，使用阿比特龙、恩杂鲁胺和/或阿帕鲁胺治疗期间（或完成后 4 周内）疾病进展：

   • 对于患有可测量疾病的患者，进展符合 RECIST 1.1 标准
   • 进行性前列腺癌的 PSA 证据包括至少 2 ng/ml 的 PSA 水平，该水平至少连续 2 次上升，间隔至少 1 周。 如果确认 PSA 值低于筛选 PSA 值，则需要进行额外的 PSA 升高测试以证明进展情况，以便符合资格
   • 放射性核素骨扫描：至少有两个与转移性病灶一致的新病灶
8. 睾酮 < 50 纳克/分升。 如果患者未接受双侧睾丸切除术，则他们必须继续使用 LHRH 类似物进行原发性雄激素剥夺。
9. 允许在去势敏感或去势抵抗环境中使用紫杉烷进行先前治疗。 允许预先使用镭 223 或 sipuleucel-T 进行治疗，但不是必需的。
10. 在研究治疗的第 1 周期第 1 天之前的 21 天内或在研究治疗的第 1 天之前的 5 个半衰期（以较短者为准）内没有针对前列腺癌的其他全身治疗。
11. 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或筛选期间获得的超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%

12. 患者必须在纳入研究后 14 天内具有足够的器官和骨髓功能，定义如下：

    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm3
    • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
    • 血小板≥100,000 /mm3
    • PT/INR ≤ 1.5 x ULN，除非在进入研究时接受长期和稳定的抗凝治疗
    • 胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)，但未结合的高胆红素血症或吉尔伯特综合征除外，他们的总胆红素可能 <3.0 mg/dL
    • AST/ALT ≤ 3 x ULN（如果存在肝转移，则≤ 5 x ULN）
    • 脂肪酶 ≤ 1.5 x ULN
    • 糖化血红蛋白 < 8.5 %
    • 血清肌酐 ≤ 1.5 X ULN（正常上限）或肌酐清除率 ≥ 45 mL/分钟（使用 Cockcroft/Gault 公式）
13. 性活跃的男性在服药期间性交期间和停止治疗后 6 个月内必须使用含有杀精剂的避孕套，即使患者已进行输精管切除术以防止通过精液输送药物。
14. 患者必须同意提供肿瘤组织，原发肿瘤和/或转移性病灶的新鲜标本或存档标本（如果有）。 注册不需要组织的可用性。
15. 在注册研究之前，受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。 受试者应愿意并能够在研究期间遵守方案，包括在机构接受治疗和安排的访问和检查。
16. 只有在第 2 阶段，根据对种系 DNA、前列腺癌组织或 ctDNA 进行的分子测试，患者才需要在 DNA 修复基因中发生突变。 合格突变（即 有害/致病性改变）至少涉及同源重组修复的以下基因之一：BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、FANCL、FANCA、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D、和 RAD54L。 上述基因之一的未知意义的变体不符合条件。

排除标准

1. 骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病病史。
2. 在第 2 阶段，患者之前不得接受过破坏 DNA 的细胞毒性化疗（例如 之前的铂类化疗和米托蒽醌是不允许的）或 PARP 抑制剂。 在 I 期剂量递增期间，允许预先使用 PARP 抑制剂进行治疗。
3. 未经治疗的软脑膜或转移性中枢神经系统疾病；如果在放疗或手术后临床稳定 4 周，则患有治疗疾病的患者可能符合条件，包括那些有脊髓压迫病史并接受了明确治疗的患者。 如果患者正在接受类固醇作为治疗软脑膜疾病或转移性中枢神经系统疾病的辅助治疗，剂量应在第 1 周期第 1 天之前稳定 4 周。

4. 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或近期事件，包括以下任何一项：

   • 筛选前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或症状性心包炎病史
   • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
   • 筛选后 12 个月内的任何心律失常史，例如室性、室上性、结性心律失常或传导异常。 允许患有心率控制性心房颤动或扑动的患者。
   • 筛选 12 导联心电图时 QTcF > 470 毫秒
   • 有记录的心肌病
5. 临床上显着的未控制的高血压（尽管进行了最佳医疗管理，但收缩压 > 150 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg）。 出于本协议的目的，未控制的高血压定义基于持续（≥72 小时）和有症状。
6. 研究药物开始前6个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞。 但是，允许接受稳定抗凝治疗（稳定剂量超过 1 个月无出血）的静脉血栓形成患者，包括肺栓塞。 具有不受控制的出血素质的证据或病史的患者。 研究药物开始前 4 周内任何出血或出血事件≥ CTCAE 3 级
7. 有临床意义的间质性肺病和/或肺功能严重受损的病史或并发情况。 需要腹膜透析或血液透析的肾功能衰竭病史。 肝硬化病史 Child-Pugh B 或 C。肠吸收不良。
8. CTCAE (v 5.0) ≥ 2 级的活动性临床严重感染或根据研究者的判断。
9. 不允许定义为 CD4 < 200 个细胞/mm3 或可检测病毒载量的不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
10. 乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV)。 所有患者必须在研究药物开始前 28 天使用常规肝炎病毒实验室面板筛查 HBV 和 HCV。 如果 HBV-DNA 呈阴性，则 HBsAg 或 HBcAb 呈阳性的患者将符合条件。 这些患者应接受预防性抗病毒治疗。 如果 HCV-RNA 呈阴性，则抗 HCV 抗体呈阳性的患者将符合条件。
11. 研究治疗前 5 年内既往或并发恶性肿瘤病史，但经根治性治疗的原位宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌、浅表性膀胱癌（Ta [非浸润性肿瘤]、Tis [原位癌] 和 T1 [肿瘤]侵入固有层]) 或已手术切除的其他 T1 肿瘤，在未来 3 年内复发的可能性很低。
12. 已知对制剂中的任何测试药物、测试药物类别或赋形剂过敏
13. 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的持续药物滥用、医疗、心理或社会状况。
14. 开始用药后 7 天内的先前放疗。 开始用药后 28 天内曾做过大手术、开放式活检或重大创伤。
15. 根据研究调查员的判断，患有严重精神疾病/社交情况的患者会限制对研究要求的遵守
16. 患者有不遵守医疗方案或无法同意的历史
17. 正在进行的免疫抑制治疗。 患者可能接受高达 10 毫克/天的泼尼松。
18. 治疗开始前不到 2 周的放疗或免疫/化疗。 放射性药物（例如镭 223 和 177Lu-PSMA 等）需要 2 个月的清除期。
19. 治疗前 14 天内使用骨髓生长因子。
20. 在第 1 周期第 1 天之前不到 7 天输血或输血小板。
21. 接受同种异体骨髓或器官移植的历史。
22. 治疗开始前 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤（由研究者判断），或尚未从主要副作用中恢复；在治疗开始前 7 天内开放活检。
23. 室性心律失常的抗心律失常治疗。 允许使用胺碘酮和普罗帕酮控制房颤率。
24. 使用 CYP3A4 抑制剂和诱导剂。 Copanlisib 主要被 CYP3A4 代谢。 因此，同时使用 CYP3A4 强抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、地瑞那韦、茚地那韦、洛匹那韦、米非司酮、泊沙康唑、奥比他韦、艾代拉西布、考比司他、阿扎那韦、利托那韦、茚地那韦、那非那韦和沙奎那韦）和诱导剂（阿帕他胺、卡马西平、 enzalutamide, fosphenytoin, phenobarbital, phenytoin, primidone, rifampin) 是不允许的。 Rucaparib 是 CYP1A2 的中度抑制剂和 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 的弱抑制剂，没有特定药物的禁忌症，但可能需要调整剂量同时服用