Een studie van copanlisib in combinatie met rucaparib bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria

1. Leeftijd ≥ 18 jaar
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
3. Levensverwachting van minimaal 3 maanden
4. Histologisch bevestigde prostaatkanker. Tijdens de behandeling optredende kleincellige/NEPC (neuro-endocriene prostaatkanker) is toegestaan, maar de novo kleincellig prostaatcarcinoom is uitgesloten.
5. Progressieve uitgezaaide prostaatkanker ondanks gecastreerde testosteronspiegels (< 50 ng/dL).
6. Patiënten kunnen een niet-meetbare ziekte OF een meetbare ziekte hebben (volgens RECIST-criteria)

7. Progressieve ziekte tijdens behandeling (of binnen 4 weken na voltooiing) met abirateron, enzalutamide en/of apalutamide op basis van een van de volgende:

   • Voor patiënten met meetbare ziekte, progressie volgens de RECIST 1.1-criteria
   • PSA-bewijs voor progressieve prostaatkanker bestaat uit een PSA-waarde van ten minste 2 ng/ml die bij ten minste 2 opeenvolgende gelegenheden is gestegen, met een tussenpoos van ten minste één week. Als de bevestigende PSA-waarde lager is dan de screening-PSA-waarde, is een aanvullende test voor stijgende PSA vereist om progressie te documenteren om in aanmerking te komen
   • Radionuclide botscan: ten minste twee nieuwe foci die consistent zijn met metastatische laesies
8. Testosteron < 50 ng/dL. Patiënten moeten primaire androgeendeprivatie voortzetten met een LHRH-analoog als ze geen bilaterale orchidectomie hebben ondergaan.
9. Voorafgaande therapie met taxaan in de castratiegevoelige of castratieresistente setting is toegestaan. Voorafgaande behandeling met radium-223 of sipuleucel-T is toegestaan, maar niet vereist.
10. Geen andere systemische therapieën voor prostaatkanker binnen 21 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 van de studietherapie of 5 halfwaardetijden, welke van de twee korter is, voorafgaand aan dag 1 van de studietherapie.
11. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO) verkregen tijdens screening

12. Patiënten moeten binnen 14 dagen na opname in het onderzoek een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
    • Bloedplaatjes ≥ 100.000 /mm3
    • PT/INR ≤ 1,5 x ULN tenzij chronische en stabiele antistolling op het moment van aanvang van het onderzoek
    • Bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN) behalve voor ongeconjugeerde hyperbilirubinemie of het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine <3,0 mg/dl kunnen hebben
    • ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
    • Lipase ≤ 1,5 x ULN
    • HbA1c < 8,5%
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) of creatinineklaring ≥ 45 ml/minuut (met Cockcroft/Gault-formule)
13. Seksueel actieve mannen moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 6 maanden na het stoppen van de behandeling, zelfs als de patiënt is gesteriliseerd om toediening van het medicijn via zaadvloeistof te voorkomen.
14. Patiënten moeten ermee instemmen om tumorweefsel te verstrekken, hetzij vers of archiefmonster van primaire tumor en/of gemetastaseerde laesie, indien beschikbaar. Beschikbaarheid van weefsel is niet vereist voor inschrijving.
15. Proefpersonen moeten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen voorafgaand aan registratie voor het onderzoek. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken in de instelling.
16. Pas tijdens fase 2 moeten patiënten mutaties hebben in DNA-reparatiegenen op basis van moleculaire tests die worden uitgevoerd op kiembaan-DNA, prostaatkankerweefsel of ctDNA. Kwalificerende mutaties (d.w.z. schadelijke/pathogene veranderingen) in ten minste één van de volgende genen die betrokken zijn bij herstel door homologe recombinatie zijn vereist: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, en RAD54L. Varianten van onbekende betekenis in één van bovenstaande genen komen niet in aanmerking.

Uitsluitingscriteria

1. Geschiedenis van myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie.
2. Tijdens fase 2 mogen patiënten niet eerder zijn behandeld met een DNA-beschadigende cytotoxische chemotherapie (bijv. voorafgaande chemotherapie op basis van platina en mitoxantron zijn niet toegestaan) of PARP-remmer. Voorafgaande behandeling met PARP-remmer is toegestaan ​​tijdens dosisverhoging in fase I.
3. Onbehandelde leptomeningeale of gemetastaseerde CZS-ziekte; patiënten met behandelde ziekte kunnen in aanmerking komen als ze gedurende 4 weken klinisch stabiel zijn na bestraling of chirurgie, inclusief degenen met een voorgeschiedenis van ruggenmergcompressie die een definitieve behandeling hebben ondergaan. Als patiënten steroïden krijgen als adjuvans voor de behandeling van leptomeningeale ziekte of gemetastaseerde CZS-ziekte, dient de dosis stabiel te zijn gedurende 4 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.

4. Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of recente gebeurtenissen, waaronder een van de volgende:

   • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
   • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
   • Geschiedenis van hartritmestoornissen, bijv. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsstoornissen binnen 12 maanden na screening. Patiënten met frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren of flutter zijn toegestaan.
   • QTcF > 470 msec bij screening 12-afleidingen ECG
   • Gedocumenteerde cardiomyopathie
5. Klinisch significante ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg ondanks optimale medische behandeling). Voor de toepassing van dit protocol is de definitie van ongecontroleerde hypertensie gebaseerd op persistent (≥72 uur) en symptomatisch.
6. Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden vóór de start van de studiemedicatie. Patiënten met een veneuze trombose, waaronder een longembolie, die stabiele antistolling hebben gehad (meer dan 1 maand zonder bloeding bij een stabiele dosis) zijn wel toegestaan. Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van ongecontroleerde bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding ≥ CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
7. Voorgeschiedenis of gelijktijdige aandoening van klinisch significante interstitiële longziekte en/of ernstig verminderde longfunctie. Voorgeschiedenis van nierfalen waarvoor peritoneale dialyse of hemodialyse nodig was. Geschiedenis van cirrose Child-Pugh B of C. Intestinale malabsorptie.
8. Actieve, klinisch ernstige infecties van CTCAE (v 5.0) Graad ≥ 2 of naar goeddunken van de onderzoeker.
9. Voorgeschiedenis van ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), gedefinieerd als CD4 < 200 cellen/mm3 of detecteerbare virale belasting, is niet toegestaan.
10. Hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV). Alle patiënten moeten worden gescreend op HBV en HCV tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige hepatitisvirus laboratoriumpanel. Patiënten die positief zijn voor HBsAg of HBcAb komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-DNA. Deze patiënten moeten profylactische antivirale therapie krijgen. Patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-RNA.
11. Eerdere of gelijktijdige voorgeschiedenis van maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling behalve voor curatief behandeld cervicaal carcinoom in situ, niet-melanoom huidkanker, oppervlakkige blaaskanker (Ta [niet-invasieve tumor], Tis [carcinoom in situ] en T1 [tumor binnendringt lamina propria]) of een andere T1-tumor die operatief is verwijderd met een lage kans op herhaling in de komende 3 jaar.
12. Bekende overgevoeligheid voor een van de testgeneesmiddelen, testgeneesmiddelklassen of hulpstoffen in de formulering
13. Aanhoudend middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
14. Voorafgaande bestraling binnen 7 dagen na start van het medicijn. Voorafgaande grote operatie, open biopsie of aanzienlijk trauma binnen 28 dagen na start van het medicijn.
15. Patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die naar het oordeel van de onderzoeksonderzoeker de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken
16. Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
17. Doorlopende immunosuppressieve therapie. Patiënten kunnen tot 10 mg prednison per dag krijgen.
18. Radiotherapie of immuno-/chemotherapie minder dan 2 weken voor aanvang van de behandeling. Een uitwasperiode van 2 maanden voor radiofarmaca zoals onder andere radium-223 en 177Lu-PSMA is vereist.
19. Myeloïde groeifactoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling.
20. Bloed- of bloedplaatjestransfusie minder dan 7 dagen voor cyclus 1 dag 1.
21. Voorgeschiedenis van een allogene beenmerg- of orgaantransplantatie.
22. Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel (naar het oordeel van de onderzoeker) binnen 28 dagen voor aanvang van de behandeling, of niet hersteld zijn van ernstige bijwerkingen; open biopsie binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling.
23. Anti-aritmische therapie voor ventriculaire aritmieën. Het gebruik van amiodaron en propafenon voor atriumfibrilleren is toegestaan.
24. Gebruik van CYP3A4-remmers en -inductoren. Copanlisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarom is gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, darunavir, indinavir, lopinavir, mifepriston, posaconazol, ombitasvir, idelalisib, cobicistat, atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en inductoren (apalutamide, carbamazepine, enzalutamide, fosfenytoïne, fenobarbital, fenytoïne, primidon, rifampicine) is niet toegestaan. Rucaparib is een matige remmer van CYP1A2 en een zwakke remmer van CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 en geen specifieke medicatie is gecontra-indiceerd, maar dosisaanpassing van gelijktijdige medicatie kan nodig zijn