전이성 거세 저항성 전립선암 환자에서 루카파립과 코판리십을 병용한 연구

포함 기준

1. 연령 ≥ 18세
2. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0-2
3. 기대 수명 최소 3개월
4. 조직학적으로 확인된 전립선암. 치료 긴급 소세포/NEPC(신경내분비 전립선암)는 허용되지만 전립선의 신규 소세포암종은 제외됩니다.
5. 테스토스테론의 거세 수준(< 50 ng/dL)에도 불구하고 진행성 전이성 전립선암.
6. 환자는 측정 불가능한 질병 또는 측정 가능한 질병(RECIST 기준에 따름)을 가질 수 있습니다.

7. 다음 중 하나에 근거하여 아비라테론, 엔잘루타미드 및/또는 아팔루타미드로 치료하는 동안(또는 완료 후 4주 이내) 진행성 질환:

   • 측정 가능한 질병이 있는 환자의 경우 RECIST 1.1 기준에 따른 진행
   • 진행성 전립선암에 대한 PSA 증거는 최소 1주 간격으로 최소 2회 연속으로 증가한 최소 2ng/ml의 PSA 수치로 구성됩니다. 확인 PSA 값이 스크리닝 PSA 값보다 낮은 경우, 적격성을 목적으로 진행 상황을 문서화하기 위해 상승하는 PSA에 대한 추가 테스트가 필요합니다.
   • 방사성 핵종 뼈 스캔: 전이성 병변과 일치하는 최소 2개의 새로운 병소
8. 테스토스테론 < 50ng/dL. 환자는 양측 고환절제술을 받지 않은 경우 LHRH 유사체로 일차 안드로겐 박탈을 계속해야 합니다.
9. 거세 민감성 또는 거세 저항성 환경에서 탁센을 사용한 사전 치료가 허용됩니다. 라듐-223 또는 시푸류셀-T로 사전 치료가 허용되지만 필수는 아닙니다.
10. 연구 요법의 제1일 주기 1일 전 또는 연구 요법 제1일 전의 5회 반감기 중 더 짧은 쪽이 되기 전 21일 이내에 전립선암에 대한 다른 전신 요법 없음.
11. 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%(Multiple Gated Acquisition(MUGA) 스캔 또는 스크리닝 중에 얻은 심초음파(ECHO))

12. 환자는 아래에 정의된 바와 같이 연구에 포함된 후 14일 이내에 적절한 장기 및 골수 기능을 가져야 합니다.

    • 절대 호중구 수 ≥ 1,500/mm3
    • 헤모글로빈 ≥ 9g/dL
    • 혈소판 ≥ 100,000 /mm3
    • PT/INR ≤ 1.5 x ULN, 연구 시작 시 만성적이고 안정적인 항응고제를 사용하지 않는 한
    • 총 빌리루빈이 3.0 mg/dL 미만일 수 있는 길버트 증후군 또는 비결합 고빌리루빈혈증을 제외한 빌리루빈 ≤1.5 x 기관 정상 상한(ULN)
    • AST/ALT ≤ 3 x ULN(간 전이가 있는 경우 ≤ 5 x ULN)
    • 리파아제 ≤ 1.5 x ULN
    • HbA1c < 8.5%
    • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 X ULN(정상 상한) 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 45mL/분(Cockcroft/Gault 공식 사용)
13. 성적으로 활동적인 남성은 정액을 통해 약물이 전달되는 것을 방지하기 위해 환자가 정관절제술을 받은 경우에도 약물을 복용하는 동안 및 치료 중단 후 6개월 동안 성교 시 살정제가 함유된 콘돔을 사용해야 합니다.
14. 환자는 가능한 경우 원발성 종양 및/또는 전이성 병변의 신선하거나 보관된 표본인 종양 조직을 제공하는 데 동의해야 합니다. 조직의 가용성은 등록에 필요하지 않습니다.
15. 피험자는 연구에 등록하기 전에 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력이 있어야 합니다. 피험자는 기관에서 치료 및 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.
16. 2상 동안에만 환자는 생식계열 DNA, 전립선암 조직 또는 ctDNA에 대해 수행된 분자 테스트를 기반으로 DNA 복구 유전자에 돌연변이가 있어야 합니다. 적격 돌연변이(즉, BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, 및 RAD54L. 위의 유전자 중 하나에서 의미가 알려지지 않은 변이체는 적합하지 않습니다.

제외 기준

1. 골수이형성 증후군 또는 급성 골수성 백혈병의 병력.
2. 2상 동안 환자는 이전에 DNA 손상 세포독성 화학요법(예: 이전 백금 기반 화학 요법 및 미톡산트론은 허용되지 않음) 또는 PARP 억제제. PARP 억제제를 사용한 사전 치료는 I상 용량 증량 동안 허용됩니다.
3. 치료되지 않은 연수막 또는 전이성 CNS 질환; 치료를 받은 질병이 있는 환자는 최종 치료를 받은 척수 압박 병력이 있는 환자를 포함하여 방사선 또는 수술 후 4주 동안 임상적으로 안정적인 경우 자격이 될 수 있습니다. 환자가 연수막 질환 또는 전이성 중추신경계 질환의 치료를 위해 스테로이드를 보조적으로 투여받는 경우, 용량은 주기 1의 1일 전 4주 동안 안정적이어야 합니다.

4. 다음 중 하나를 포함하여 임상적으로 중요하고 조절되지 않는 심장 질환 및/또는 최근 사건:

   • 스크리닝 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함) 또는 증상이 있는 심낭염의 병력
   • 문서화된 울혈성 심부전 병력(뉴욕 심장 협회 기능 분류 III-IV)
   • 임의의 심장 부정맥, 예를 들어, 심실, 상심실, 결절성 부정맥 또는 스크리닝 12개월 이내에 전도 이상 이력. 속도 조절 심방 세동 또는 조동이 있는 환자는 허용됩니다.
   • QTcF > 470msec(12리드 ECG 스크리닝 시)
   • 문서화된 심근병증
5. 임상적으로 유의한 조절되지 않는 고혈압(최적의 의료 관리에도 불구하고 수축기 혈압 > 150mmHg 또는 확장기 혈압 > 90mmHg). 이 프로토콜의 목적을 위해 조절되지 않는 고혈압의 정의는 지속성(≥72시간) 및 증상을 기반으로 합니다.
6. 연구 약물 투여 시작 전 6개월 이내에 뇌혈관 사고(일과성 허혈 발작 포함), 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 동맥 또는 정맥 혈전 또는 색전성 사건. 다만, 폐색전증을 포함한 정맥혈전증 환자로서 안정적인 항응고요법(안정용량으로 1개월 이상 출혈 없이 투여)을 받고 있는 환자는 허용된다. 조절되지 않는 출혈 체질의 증거 또는 병력이 있는 환자. 연구 약물 치료 시작 전 4주 이내에 모든 출혈 또는 출혈 사건 ≥ CTCAE 3등급
7. 임상적으로 유의한 간질성 폐 질환 및/또는 심각한 폐 기능 장애의 병력 또는 동시 상태. 복막 투석이나 혈액 투석이 필요한 신부전 병력. 간경변 병력 Child-Pugh B 또는 C. 장 흡수 장애.
8. 활성, 임상적으로 심각한 CTCAE(v 5.0) 등급 ≥ 2 또는 조사자 재량에 따른 감염.
9. CD4 < 200 cells/mm3 또는 검출 가능한 바이러스 양으로 정의되는 조절되지 않는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 이력은 허용되지 않습니다.
10. B형 간염(HBV) 또는 C형 간염(HCV). 모든 환자는 일상적인 간염 바이러스 실험실 패널을 사용하여 연구 약물 시작 28일 전까지 HBV 및 HCV에 대해 선별 검사를 받아야 합니다. HBsAg 또는 HBcAb에 대해 양성인 환자는 HBV-DNA에 대해 음성인 경우 자격이 있습니다. 이러한 환자는 예방적 항바이러스 요법을 받아야 합니다. 항-HCV 항체에 대해 양성인 환자는 HCV-RNA에 대해 음성인 경우 자격이 있습니다.
11. 근치적으로 치료된 자궁경부 상피내암종, 비흑색종 피부암, 표재성 방광암(Ta[비침습성 종양], Tis[상피내암종] 및 T1[종양 lamina propria 침범]) 또는 향후 3년 내에 재발 가능성이 낮은 수술로 제거된 기타 T1 종양.
12. 시험 약물, 시험 약물 부류 또는 제형의 부형제에 대해 알려진 과민성
13. 진행 중인 약물 남용, 환자의 연구 참여 또는 연구 결과 평가를 방해할 수 있는 의학적, 심리적 또는 사회적 상태.
14. 약물 시작 7일 이내의 이전 방사선. 주요 수술 이전, 약물 시작 후 28일 이내의 개방 생검 또는 심각한 외상.
15. 연구 조사자의 판단에 따라 연구 요구 사항 준수를 제한하는 중증 정신 질환/사회적 상황이 있는 환자
16. 환자는 의료 요법에 대한 비순응 또는 동의를 부여할 수 없는 이력이 있습니다.
17. 지속적인 면역 억제 요법. 환자는 최대 10mg/일의 프레드니손을 투여받을 수 있습니다.
18. 치료 시작 전 2주 미만의 방사선 요법 또는 면역/화학 요법. 라듐-223 및 177Lu-PSMA와 같은 방사성 의약품으로부터 2개월의 세척 기간이 필요합니다.
19. 치료 전 14일 이내의 골수 성장 인자.
20. 주기 1일 전 7일 미만의 혈액 또는 혈소판 수혈 1일.
21. 동종 골수 또는 장기 이식을 받은 이력.
22. 치료 시작 전 28일 이내의 대수술 또는 중대한 외상(시험자의 판단에 따름), 또는 중대한 부작용에서 회복되지 않은 경우, 치료 시작 전 7일 이내에 생검을 엽니다.
23. 심실성 부정맥에 대한 항부정맥 요법. 심방 세동 속도 조절을 위한 아미오다론 및 프로파페논 사용이 허용됩니다.
24. CYP3A4 억제제 및 유도제의 사용. 코판리십은 주로 CYP3A4에 의해 대사됩니다. 따라서 강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리트로마이신, 다루나비르, 인디나비르, 로피나비르, 미페프리스톤, 포사코나졸, 옴비타스비르, 이델라리십, 코비시스타트, 아타자나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르 및 사퀴나비르) 및 유도제(아팔루타미드, 카르바마제핀, enzalutamide, fosphenytoin, phenobarbital, phenytoin, primidone, rifampin)은 허용되지 않습니다. 루카파립은 CYP1A2의 중등도 억제제이고 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4의 약한 억제제이며 특정 약물이 금기 사항이 아니지만 병용 약물의 용량 조절이 필요할 수 있습니다.