Tutkimus kopanlisibista yhdistettynä rukaparibin kanssa potilailla, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä

Sisällyttämiskriteerit

1. Ikä ≥ 18 vuotta
2. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2
3. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta
4. Histologisesti vahvistettu eturauhassyöpä. Hoitovaiheessa oleva pienisoluinen/NEPC (neuroendokriininen eturauhassyöpä) on sallittu, mutta de novo eturauhasen pienisolusyöpä on suljettu pois.
5. Progressiivinen metastaattinen eturauhassyöpä huolimatta testosteronin kastraattitasoista (< 50 ng/dl).
6. Potilailla voi olla joko ei-mitattavissa oleva sairaus TAI mitattavissa oleva sairaus (RECIST-kriteerien mukaan)

7. Progressiivinen sairaus hoidon aikana (tai 4 viikon kuluessa hoidon päättymisestä) abirateronilla, enzalutamidilla ja/tai apalutamidilla, mikä perustuu johonkin seuraavista:

   • Potilaille, joilla on mitattavissa oleva sairaus, eteneminen RECIST 1.1 -kriteerien mukaan
   • Progressiivisen eturauhassyövän PSA-todisteena on vähintään 2 ng/ml:n PSA-taso, joka on noussut vähintään kahdesti peräkkäin vähintään viikon välein. Jos vahvistava PSA-arvo on pienempi kuin seulonta-PSA-arvo, vaaditaan lisätesti PSA:n nousun osoittamiseksi etenemisen dokumentoimiseksi kelpoisuuden varmistamiseksi.
   • Radionuklidiluun skannaus: Vähintään kaksi uutta pesäkettä, jotka vastaavat metastaattisia vaurioita
8. Testosteroni < 50 ng/dl. Potilaiden on jatkettava primaarista androgeenideprivaatiota LHRH-analogilla, jos heille ei ole tehty kahdenvälistä orkiektomiaa.
9. Aiempi taksaanihoito kastraatioherkissä tai kastraatioresistenteissä tiloissa sallitaan. Aiempi käsittely radium-223:lla tai sipuleucel-T:llä on sallittua, mutta ei pakollista.
10. Ei muita eturauhassyövän systeemisiä hoitoja 21 päivän aikana ennen sykliä 1 tutkimushoidon päivä 1 tai 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen tutkimushoidon päivää 1.
11. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % määritettynä seulonnan aikana saadulla Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)

12. Potilailla on oltava riittävä elinten ja luuytimen toiminta 14 päivän kuluessa tutkimukseen sisällyttämisestä, kuten alla on määritelty:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm3
    • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
    • Verihiutaleet ≥ 100 000 /mm3
    • PT/INR ≤ 1,5 x ULN, paitsi jos krooninen ja stabiili antikoagulaatiohoito tutkimukseen osallistumisen yhteydessä
    • Bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) paitsi konjugoimaton hyperbilirubinemia tai Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiini voi olla <3,0 mg/dl
    • ASAT/ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on)
    • Lipaasi ≤ 1,5 x ULN
    • HbA1c < 8,5 %
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 X ULN (normaalin yläraja) tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/minuutti (käyttämällä Cockcroft/Gault-kaavaa)
13. Seksuaalisesti aktiivisten miesten on käytettävä spermisidillä varustettua kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen, vaikka potilaalle tehtäisiin vasektomia, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta.
14. Potilaiden on suostuttava toimittamaan kasvainkudos, joko tuore tai arkistoitu näyte primaarisesta kasvaimesta ja/tai etäpesäkkeestä, jos saatavilla. Ilmoittautuminen ei edellytä kudoksen saatavuutta.
15. Koehenkilöillä tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Koehenkilöiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten suorittaminen laitoksessa.
16. Vain vaiheen 2 aikana potilailta vaaditaan mutaatioita DNA:n korjausgeeneissä, jotka perustuvat ituradan DNA:lle, eturauhassyöpäkudokselle tai ctDNA:lle tehtyihin molekyylitesteihin. Hyväksyvät mutaatiot (esim. vahingolliset/patogeeniset muutokset) vähintään yhdessä seuraavista geeneistä, jotka liittyvät homologiseen rekombinaation korjaukseen: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51D,, ja RAD54L. Variantit, joilla on tuntematon merkitys jossakin yllä olevista geeneistä, eivät ole kelvollisia.

Poissulkemiskriteerit

1. Aiemmin myelodysplastinen oireyhtymä tai akuutti myelooinen leukemia.
2. Vaiheen 2 aikana potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet DNA:ta vaurioittavalla sytotoksisella kemoterapialla (esim. aiempi platinapohjainen kemoterapia ja mitoksantroni eivät ole sallittuja) tai PARP-estäjä. Aiempi hoito PARP-estäjillä on sallittu vaiheen I annoksen nostamisen aikana.
3. Hoitamaton leptomeningeaalinen tai metastaattinen keskushermostosairaus; potilaat, joilla on hoidettu sairaus, voivat olla kelvollisia, jos ne ovat kliinisesti stabiileja 4 viikon ajan säteilyn tai leikkauksen jälkeen, mukaan lukien selkäytimen kompressiopotilaat, jotka ovat saaneet lopullista hoitoa. Jos potilaat saavat steroideja lisäaineena leptomeningeaalisen sairauden tai metastaattisen keskushermoston sairauden hoitoon, annoksen tulee olla vakaa 4 viikkoa ennen syklin 1 päivää.

4. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai viimeaikaiset tapahtumat, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 6 kuukauden aikana ennen seulontaa
   • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
   • Aiemmin mitä tahansa sydämen rytmihäiriöitä, esim. kammio-, supraventrikulaarisia, solmukohtaisia ​​rytmihäiriöitä tai johtumishäiriöitä 12 kuukauden sisällä seulonnasta. Potilaat, joilla on nopeussäädelty eteisvärinä tai lepatus, ovat sallittuja.
   • QTcF > 470 ms 12-kytkentäisen EKG:n seulonnassa
   • Dokumentoitu kardiomyopatia
5. Kliinisesti merkittävä hallitsematon hypertensio (systolinen verenpaine > 150 mmHg tai diastolinen paine > 90 mmHg optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta). Tässä protokollassa hallitsemattoman verenpainetaudin määritelmä perustuu jatkuvaan (≥72 tuntia) ja oireisiin.
6. Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista. Kuitenkin potilaat, joilla on laskimotukos, mukaan lukien keuhkoembolia, ovat saaneet vakaata antikoagulaatiohoitoa (yli kuukauden ilman verenvuotoa vakaalla annoksella). Potilaat, joilla on näyttöä tai historiassa hallitsematon verenvuotodiateesi. Mikä tahansa verenvuototapahtuma ≥ CTCAE Grade 3 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
7. Aiempi tai samanaikainen kliinisesti merkittävä interstitiaalinen keuhkosairaus ja/tai vakava keuhkojen vajaatoiminta. Aiempi munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä. Aiempi kirroosi Child-Pugh B tai C. Suolen imeytymishäiriö.
8. Aktiiviset, kliinisesti vakavat CTCAE-infektiot (v 5.0), aste ≥ 2 tai tutkijan harkinnan mukaan.
9. Aiempi hallitsematon ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, joka määritellään CD4:ksi < 200 solua/mm3 tai havaittavissa olevaksi viruskuormitukseksi, ei ole sallittu.
10. Hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV). Kaikki potilaat on seulottava HBV:n ja HCV:n varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista rutiininomaisen hepatiittiviruksen laboratoriopaneelin avulla. HBsAg- tai HBcAb-positiiviset potilaat ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HBV-DNA:lle. Näiden potilaiden tulee saada profylaktista viruslääkitystä. Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV-RNA:lle.
11. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden aikana ennen tutkimushoitoa, paitsi parantavasti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma-ihosyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä (Ta [ei-invasiivinen kasvain], Tis [karsinooma in situ] ja T1 [kasvain tunkeutuu lamina propriaan]) tai muu T1-kasvain, joka on poistettu kirurgisesti ja jonka uusiutumisen mahdollisuus seuraavien 3 vuoden aikana on pieni.
12. Tunnettu yliherkkyys jollekin testilääkkeelle, testilääkeluokille tai formulaation apuaineille
13. Jatkuva päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia.
14. Aikaisempi säteily 7 päivän sisällä lääkkeen aloittamisesta. Aikaisempi suuri leikkaus, avoin biopsia tai merkittävä trauma 28 päivän sisällä lääkkeen aloittamisesta.
15. Potilaat, joilla on vakava psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista tutkimuksen tutkijan arvion mukaan
16. Potilaalla on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen tai kyvyttömyys antaa suostumusta
17. Jatkuva immunosuppressiivinen hoito. Potilaat voivat saada jopa 10 mg/vrk prednisonia.
18. Sädehoito tai immuno-/kemoterapia alle 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista. Vaaditaan 2 kuukauden pesujakso radiofarmaseuttisista lääkkeistä, kuten radium-223 ja 177Lu-PSMA.
19. myeloidiset kasvutekijät 14 päivän sisällä ennen hoitoa.
20. Veren tai verihiutaleiden siirto alle 7 päivää ennen kiertoa 1 päivä 1.
21. Aiempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto.
22. Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma (tutkijan arvioiden mukaan) 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista tai eivät ole toipuneet merkittävistä sivuvaikutuksista; avaa biopsia 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista.
23. Antiarytminen hoito kammioiden rytmihäiriöihin. Amiodaronin ja propafenonin käyttö eteisvärinän hallintaan on sallittua.
24. CYP3A4:n estäjien ja indusoijien käyttö. Kopanlisibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, darunaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, mifepristoni, posakonatsoli, ombitasviiri, idelalisibi, kobisistaatti, atatsanaviiri, ritonaviiri, indinaviiri, induktioneptamiini, nelbamatsaliviiri) ja sakinaviiri, nelbamatsaliviiri, samanaikainen käyttö entsalutamidi, fosfenytoiini, fenobarbitaali, fenytoiini, primidoni, rifampiini) ei ole sallittu. Rukaparibi on kohtalainen CYP1A2:n estäjä ja heikko CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n estäjä, eikä tiettyjen lääkkeiden käyttö ole vasta-aiheista, mutta samanaikaisen lääkityksen annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.